ĐAT VÂN ĐÊ a. Các kết quả nghiên cứu hoá học - Tổng hợp thành công hợp chất howinol A qua 11 bước với hiệu suất tổng là 9% từ chất thương mại D-glycero-D-guloheptono--lactone. - Tổng hợp được 6 dẫn xuất mới chứa flo của howinol A được ký hiệu từ howi F1 – howi F6. - Các chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phân tích phổ hiện đại. b. Các kết quả khảo sát hoạt tính sinh học - Các tiền chất và các dẫn xuất được khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên 4 dòng tế bào ung thư Lu, HepG2, KB và MCF7 tại Viện Hóa học, kết quả cho thấy hầu hết các chất đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với cả 4 dòng tế bào ung thư này. Đặc biệt là hợp chất howi 10 có hoạt tính cao đối với cả 4 dòng tế bào ung thư với giá trị IC50 lần lượt là 0,53; 0,71, 0,66 và 0,58 àg/ml và hợp chất howi F1 có hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư biểu mô KB với giá trị IC50 = 0,88 g/ml. - Hợp chất howi F1 được thử hoạt tính đối với 4 dòng tế bào ung thư ruột HCT116, HCT15, ung thư đại tràng HT29 và ung thư phổi A549. Kết quả cho thấy hợp chất howi F1 có hoạt tính cao hơn hợp chất howinol A đối với cả 4 dòng tế bào ung thư trên với giá trị IC50 lần lượt bằng 4,82, 9,53; 108; 77,5nM ở nồng độ 10-6M. Theo ýc tính ca To chc Y tê thê gii (WHO), hàng nam trên thê gii có khong hõn 7 trieu ngýi t vong do benh ung thý. Tình hình mac và t vong do ung thý có xu hýng ngày càng tang, ngýi ta d kiên se có khong 12 trieu ngýi t vong do ung thý vào nam 2030. Vi s phát trien ca y hc hien đi, ngày nay, benh ung thý đýc điêu tr bang nhiêu phýõng pháp khác nhau, trong đó hóa tr lieu van là 1 trong các bien pháp chính. Các hp chât t nhiên và các sn pham đýc tong hp mô phng theo các hp chât t nhiên đã, đang và se đóng mot vai trò quan trng trong viec cung câp cho nhân loi kho tàng dýc lieu quý giá đe chông li benh tat, nâng cao sc khe loài ngýi. Hien nay, hõn mot n a thuôc chông ung thý có nguôn gôc t nhiên, bao gôm các hp chât đýc phân lap t thiên nhiên, các dan xuât bán tong hp hoac đýc tong hp toàn phân mô phng da theo các hp chât t nhiên. Nhng nghiên cu ca các nhà khoa hc trên thê gii cho thây mot sô hp chât styryl lactone đýc tìm thây trong nhiêu loài thuoc chi Giác đê Goniothalamus (h Na Ờ Annonaceae) có hot tính sinh hc quý giá, đac biet là hot tính chông ung thý. Khi nghiên cu vê thành phân hóa hc ca v cây Goniothalamus howii Merr, các nhà khoa hc Trung Quôc đã phát hien ra howiinol A có hot tính chông ung thý lý thú đôi vi nhiêu dòng tê bào ung thý khác nhau. Trong quá trình no lc tìm kiêm các hp chât có hot tính sinh hc dùng làm thuôc ph!c v! sc kho" con ngýi, các nhà khoa hc đã phát hien ra mot sô hp chât cha flo có hot tính cao và đýc s d!ng làm thuôc cha benh ung thý nhý Fluorouracil, Fludarabine, Ầ. Ngoài ra, nhiêu nghiên cu cho thây, s có mat ca nguyên t flo trong các hp chât hu cõ, làm gim đáng ke đoc tô ca các hp chât này. Nhng nghiên cu ca chúng tôi và đông nghiep ti khoa Dýc trýng Đi hc Paris XI đã ch# ra rang các dan xuât cha flo ca artemisinin nhý trifluoromethyl artemether, trifluoromethyl arteether có hot tính cao hõn và ýu viet hõn các dan xuât artemether, arteether hien đang s d!ng đe điêu tr benh sôt rét. Cho đên nay đã có rât nhiêu dan xuât tong hp ca howiinol A the hien hot tính sinh hc lý thú nhýng chýa có mot nghiên cu nào vê tong hp và hot tính sinh hc ca các dan xuât cha flo ca howiinol A. Vi mong muôn tìm kiêm các hp chât 2 có hot tính cao hõn, ít tác d!ng ph! hõn, trong khuôn kho luan van thc sy, chúng tôi tiên hành đê tài Ộ Nghiên cứu quy trình tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của howiinol A và một số dẫn xuất A và các dan xuâtỢ vi noi dung nghiên cu nhý sau: - Tong hp hot chât howiinol A và các dan chât cha flo. - Kho sát hot tính đoc tê bào (cytotoxic activity) ca howiinol A và các dan xuât tong hp đýc. MC LC ĐAT VÂN ĐÊ 1 CHÝạNG I: TONG QUAN 1.1. Howiinol A .3 1.1.1. Gii thieu chung vê howiinol A 3 1.1.2. Hot tính sinh hc c a howiinol A .3 1.2. Mot sô dan xuât styryl lactone ca howiinol A đýc phân lap t chi Giác đê (Goniothalamus) .6 1.3. Mot sô dan xuât tong hp ca howiinol A .8 1.3.1. Goniothalamin và goniotriol 8 1.3.2. Các dan xuât v trí C-5, C-7 và C-8 9 1.3.3. Các dan xuât este v trí C-8 10 1.3.4. Các dan xuât thay thê phenyl v trí C-8 . 13 1.4. Phýõng pháp tong hp howiinol A đã công bô . 13 CHÝạNG II: THC NGHIEM . 17 2.1. Dng c và thiêt b nghiên cu . 17 2.2. Vat lieu nghiên cu 17 2.3. Phýõng pháp nghiên cu 17 2.3.1. Các phýõng pháp hóa hc . 18 2.3.2. Phýõng pháp sinh hc . 19 2.4. Tong hp Howiinol A 19 2.4.1. Howi 1 . 19 2.4.2. Howi 2 21 2.4.3. Howi 4 21 2.4.4. Howi 6a và howi 6b . 22 2.4.5. Howi 7 . 24 2.4.6. Howi 9 . 25 2.4.7. Howi 10 . 26 2.4.8. Howiinol A 27 2.5. Tong hp các dan xuât cha flo ca howiinol A . 28 2.5.1. HowiF1 . 28 2.5.2. HowiF2 . 29 2.5.3. HowiF4 . 30 2.5.4. HowiF5 . 32 2.5.5. HowiF6 . 33 2.6. Kho sát hot tính đoc tê bào ca howinol A và các dan xuât cha flo . 34 2.6.1. Kh o sát hot tính đoc tê bào thc hien ti Vien Hóa hc - Vien KH&CNVN.34 2.6.2. Kh o sát hot tính đoc tê bào thc hien ti Vien Hóa hc các hp chât t nhiên ti Gif-sur-Yvette Ờ Pháp 35 CHÝạNG III: KÊT QU VÀ THO LUAN 37 3.1. Tong hp howiinol A . 37 3.1.1. Ph n ng acetonide hóa to 3,5: 6,7-diacetonide (howi 1) 38 3.1.2. Ph n ng th y phân chn lc nhóm isopropylidene to (howi 2) 38 3.1.3. Ph n ng to chât 2,4-O-Isopropylidene-L-glucitol (howi 4) 38 3.1.4. Ph n ng to hp chât trung gian th nhât howi 6 . 40 3.1.5. Ph n ng to ancol (howi 7) 41 3.1.6. Ph n ng to hp chât trung gian th hai (howi 9) 41 3.1.7. Ph n ng to este howi 10 . 43 3.1.8. Ph n ng to howiinol A . 43 3.2. Tong hp các dan xuât cha flo ca howiinol A . 44 3.2.1. Tong hp 7- trifluoro crotonate goniotriol (howi F2) 44 3.2.2. Ph n ng tong hp dan xuât trifluoroethoxy howi F3 và howi F4 46 3.2.3. Ph n ng tong hp dan xuât monofluoro howi F5 và howi F6 . 47 3.3. Kho sát hot tính gây đoc tê bào ca các chât . 48 KÊT LUAN . 52 ĐÊ XUÂT - KIÊN NGH 53 TÀI LIEU THAM KHO . 54 PH LC 58 DANH MC CÁC BNG Trang Bng 1.1 Tác dng ca howiinol A đôi vi tê bào ung thý gan H22 và ung thý phoi Lewis chuot nhat trang 5 Bng 1.2 Tác dng ca howinol A đôi vi tê bào ung thý mô liên kêt chuot nhat trang 5 Bng 1.3 Kêt qu th" hot tính chông ung thý ca Crassalactone A 7 Bng 1.4 Kêt qu th" hot tính chông ung thý ca goniodiol đôi vi dòng tê bào ung thý gan và dòng tê bào gan chuot lành tính 8 Bng 1.5 Kêt qu th" hot tính c chê s# phát trien tê bào ung thý ca các dan xuât I1ọ13, II1ọ13 (IC50,mg/mL) 11 Bng 1.6 Kêt qu th" hot tính c chê s# phát trien tê bào ung thý KB ca các dan xuât III1ọ16, IV1ọ16 12 Bng 3.1 nh hý ng ca đýõng lýng tác nhân PhLi ti hieu suât phn ng 42 Bng 3.2 Kêt qu th" hot tính đoc tê bào ca các chât howiinol A và các dan xuât 49 Bng 3.3 Kêt qu th" hot tính đoc tê bào ca các chât howiinol A và howi F1 51 DANH MC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Câu trúc hóa h%c ca Howiinol A 3 Hình 1.2 Kêt qu th" hot tính in vitro ca howiinol A đôi vi mot sô dòng tê bào ung thý và tê bào phoi lành tính 4 Hình 1.3 Mot sô styryl lactone phân lap t Goniothalamus có hot tính 6 Hình 1.4 Goniothalamin 9 Hình 1.5 Goniotriol 9 Hình 1.6 Tong hp (+)-tricinnamate t (+)-crassalactone A và howiinol A 10 Hình 1.7 Mot sô dan xuât este v trí C-8 ca howiinol A 10 Hình 1.8 Mot sô dan xuât khác ca howiinol A 12 Hình 1.9 Mot sô dan xuât thay thê phenyl v trí C-8 ca howiinol A 13 Hình 2.1 Tong hp howi 1 20 Hình 2.2 Tong hp howi 2 21 Hình 2.3 Tong hp howi 4 21 Hình 2.4 Tong hp howi 6a và howi 6b 22 Hình 2.5 Tong hp howi 7 24 Hình 2.6 Tong hp howi 9 25 Hình 2.7 Tong hp howi 10 26 Hình 2.8 Tong hp howiinol A 27 Hình 2.9 Tong hp howi F1 28 Hình 2.10 Tong hp howi F2 29 Hình 2.11 Tong hp howi F3 và howi F4 30 Hình 2.12 Tong hp howi F5 32 Hình 2.13 Tong hp howi F6 33 Hình 3.1 Mot sô týõng tác chính trên pho HMBC ca Howiinol A 44 Hình 3.2 nh chp kêt qu th" hot tính đoc tê bào đôi vi dòng tê bào KB ca chât howi F1 và howi F3 các nông đo chât th" khác nhau 50 DANH MC CÁC Sạ ĐÔ Trang Sõ đô 1.1 Quy trình tong hp Howiinol A 14 Sõ đô 1.2 Quy trình tong hp ancol 9 15 Sõ đô 1.3 Quy trình tong hp dan xuât D-xylo-Hept-2-enono-d-lactone 16 Sõ đô 1.4 Quy trình tong hp các dan xuât styryl lactone ca Masayoshi Tsubuki 16 Sõ đô 3.1 Quy trình tong hp toàn phân howiinol A 37 Sõ đô 3.2 Cõ chê phn ng to howi 4 39 Sõ đô 3.3 Cõ chê phn ng to howi 6 40 Sõ đô 3.4 Cõ chê ca phn ng to ancol howi 9 42 Sõ đô 3.5 Cõ chê phn ng to chât howi F5 47 [charge=1500]http://up.4share.vn/d/52636b66676b6b61[/charge]
