Thạc Sĩ Xác định giá trị của một số phương pháp phát hiện dị tật bẩm sinh của thai nhi ở tuổi thai từ 13-26

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
NĂM 2012

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ .1
Mục tiêu của đề tài 3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1 Một số khái niêm 4
1.2.Tình hình DTBS trên thế giới và ở Việt Nam 5
1.2.1. Tình hình DTBS trên thế' giới .5
1.2.2. Tình hình DTBS tại Việt Nam 6
1.3.Nguyên nhân gây ra DTBS ở người .7

1.3.1.TỈ lệ chung về các nguyên nhân gây DTBS ở người .7
1.3.2.Nguyên nhân di truyền .8
1.3.3. Nguyên nhân do môi trường .13
1.3.4. Nguyên nhân di truyền đa nhân tố 19
1.4. Thời điểm có khả năng gây phát triển bất thường phôi thai 20
1.5. Phân loại dị tật bẩm sinh ở người .21
1.5.1.Phân loại theo hình thái lâm sàng 21
1.5.2.Phân loại theo thời kỳ phát triển phôi .22
1.5.3. Phân loại dị tật bẩm sinh theo sinh bệnh học .22
1.5.4. Phân loại dị tật bẩm sinh theo hệ thống cơ quan .23
1.6.Siêu âm chẩn đoán .23
1.6.1.Lịch sử siêu âm trong sản phụ khoa 24
1.6.2.Tác dụng sinh học của siêu âm 25
1.6.3. Chẩn đoán bằng siêu âm 2 chiều các DTBS về hình thể của thai nhi
trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén 25
1.6.4. Siêu âm 3 chiều 35
1.6.5. Siêu âm 4 chiều 37
1.7.Các phương pháp chẩn đoán di truyền đối với các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén 38
1.7.1. Sàng lọc trước sinh .38
1.7.2. Chẩn đoán truớc sinh .43

Chương 2. Đối TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu 53
2.2. Phương pháp nghiên cứu .54
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .54
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 54
2.2.3. Chọn mẫu nghiên cứu 55

2.2.4. Kỹ thuật thu thập số liêu .55
2.2.5. Biến số của nghiên cứu .65
2.2.6. Các định nghĩa biến số .66
2.2.7.Đình chỉ thai nghén .69
2.2.8. Xử lý số liêu .70
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 72

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN cứu
3.1.Tần suất dị tật bẩm sinh .73
3.2. Mô hình DTBS và đặc điểm của các thai phụ có thai bị DTBS .74
3.2.1. Mô hình DTBS của thai nhi xếp theo hê cơ quan được chẩn đoán bằng
siêu âm .74
3.2.2. Mô hình DTBS theo chẩn đoán siêu âm 75
3.2.3. Đặc điểm của các thai phụ có thai bị DTBS trong nghiên cứu 76
3.2.4. Tình trạng thai nghén lần này .78
3.3. Kết quả chẩn đoán DTBS bằng siêu âm .78
3.3.1. Số lượng DTBS trên mọt thai nhi được chẩn đoán trên siêu âm .79
3.3.2. Tuổi thai trung bình khi được phát hiên DTBS 79
3.3.3.Phân bố theo địa lý các thai phụ có thai bị DTBS .80
3.3.4. Các yếu tố kết hợp trong mọt số DTBS thường gặp .80
3.3.5. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán DTBS thai nhi theo hê cơ quan 91
3.4. Kết quả test sàng lọc bọ ba 98
3.4.1. Kết quả test sàng lọc bọ ba ở nhóm thai phụ có nguy cơ cao .98
3.4.2. Kết quả test sàng lọc bọ ba ở nhóm thai phụ có nguy cơ thấp 100
3.4.3. Kết quả sàng lọc của AFF 101
3.4.4. Kết quả sàng lọc của ß hCG .102
3.4.5. Kết quả sàng lọc của uE3 102
3.4.6. Kết quả test sàng lọc theo tuổi thai (tuần) .102
3.5. Kết quả chẩn đoán trước sinh 103
3.5.1. Chọc hút dịch ối .103
3.5.2. Kết quả nuôi cấy tế' bào ối và phân tích nhiễm sắc thể .104
3.5.3. Đối chiếu kết quả test sàng lọc bọ ba, siêu âm chẩn đoán với kết quả
phân tích nhiễm sắc thể 105
3.5.4. Các DTBS của thai nhi gặp trong các trường hợp NST bình thường.106
3.5.5. Các DTBS và các hôi chứng ba nhiễm sắc thể 107
3.6. Kết quả xử trí thai bị DTBS 109
3.6.1. Đình chỉ thai nghén bằng Cytotec 109
3.6.2. Đình chỉ thai nghén bằng phương pháp nong cổ tử cung
và gắp thai .109
3.6.3. Đình chỉ thai nghén bằng phương pháp đặt túi nước 110
3.6.4. Mổ lấy thai 110

Chương 4. BÀN LUẬN .111
4.1. Tần suất DTBS, mô hình DTBS và các yếu tố liên quan .111
4.1.1. Tần suất dị tật bẩm sinh .111
4.1.2. Mô hình DTBS xếp theo hê cơ quan của kết quả chẩn đoán
siêu âm 114
4.1.3. Các yếu tố liên quan đến DTBS .117
4.2.Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán DTBS của thai nhi ở ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén .124
4.2.1.Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của hê thần kinh 126
4.2.2.Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của mắt, tai, mặt, cổ 127
4.2.3.Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của hê tuần hoàn . 128
4.2.4. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của hê hô hấp 130
4.2.5. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS khe hở môi và khe hở
vòm miêng 131
4.2.6. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS hê tiết niêu 133
4.2.7. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của hê tiêu hóa 134
4.2.8. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS của hê cơ xương 135
4.2.9. Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán các DTBS khác 136
4.3.Các dấu hiêu chỉ điểm siêu âm trong các hôi chứng ba nhiễm sắc thể 137
4.3.1. Dấu hiêu chỉ điểm siêu âm trong hôi chứng Down .137
4.3.2. Dấu hiêu chỉ điểm siêu âm trong hôi chứng Edward .138
4.3.3. Dấu hiêu chỉ điểm siêu âm trong hôi chứng Patau .138
4.3.4. Dấu hiêu chỉ điểm siêu âm trong hôi chứng Turner 139
4.4. Giá trị của test sàng lọc bô ba trong chẩn đoán các DTBS trong ba
tháng giữa của thời kỳ thai nghén 140
4.4.1. Giá trị của AFP trong chẩn đoán dị tạt thần kinh và bất thường nhiễm
sắc thể 142
4.4.2. Giá trị chẩn đoán của ßhCG trong sàng lọc các DTBS . 143
4.5. Các tai biến của chọc hút dịch ối 144
4.6. Giá trị của nuôi cấy tế bào ối và phân tích nhiễm sắc thể trước sinh 146
KẾT LUẬN 15C
KIẾN NGHỊ 152
Những đóng góp mới của luận án.
Những công trình NCKH liên quan đến luạn án.

Phụ lục 1: ảnh siêu âm, ảnh thai nhi bị DTBS và ảnh karyotyp.
Phụ lục 2: môt số phương tiên và kỹ thuạt chọc hút dịch ối.
Phụ lục 3: phiếu thu thạp số liêu khoa học, mẫu phiếu siêu âm thai và phần phụ của thai.
Phụ lục 4: kỹ thuạt chọc hút dịch ối, kỹ thuạt nuôi cấy tế bào ối, cách tính đô nhạy, đô đạc hiêu.


ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị tật bẩm sinh (DTBS), đẻ non và thai kém phát triển trong buồng tử cung là ba lĩnh vực quan trọng được quan tâm nhiều trong ngành sản phụ khoa hiện nay. Thế hệ trẻ là chủ nhân tương lai của đất nước, là người quyết định vận mệnh sự phát triển của đất nước, của dân tộc. Muốn làm chủ được bản thân, quyết định được vận mệnh, tương lai của đất nước, dân tộc thì thế hệ trẻ phải có sự phát triển đầy đủ về trí lực và thể lực, tiếp thu được các tri thức của loài người, có khả năng sáng tạo và có đủ sức khoẻ để cống hiến, phục vụ cho bản thân, gia đình và xã hội. Do đó, để có được sự phát triển đầy đủ về trí tuệ và thể chất, thế hệ trẻ không những cần được chăm sóc từ khi trẻ ra đời mà còn phải được chăm sóc từ khi còn nằm trong bụng mẹ bởi vì các DTBS đều có nguồn gốc xuất sinh trong các thời kỳ phát triển của phôi và của thai nhi. DTBS là sự phát triển bất thường của thai gây ra những thiệt thòi lớn không chỉ cho trẻ bị dị tật mà còn cho cả gia đình của trẻ. Không những thế, DTBS tiếp tục là gánh nặng cho cả gia đình và xã hội nếu đứa trẻ có cơ may sống sót. Ngoài ra, DTBS ảnh hưởng nhiều đến tâm lý của người mẹ đối với các lần có thai sau, gây ra mối mặc cảm bất hạnh của người mẹ đối với gia đình, dòng họ và đối với cả xã hội.
Khoảng 2- 3% các trẻ sơ sinh sống có DTBS nặng biểu hiện rõ ràng ngay khi ra đời [1], [3], [4], [316], [323]. DTBS là một nguyên nhân hàng đầu gây tử vong chu sinh( khoảng 20%) và tử vong của trẻ trong năm đầu tiên [3], [101]. 50% các trường hợp sẩy thai trước 12 tuần là do nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể (NST) [3], [28], [133], [176]. Theo các tác giả trong nước và ngoài nước, tỉ lệ DTBS là 20% các trường hợp thai nghén (kể cả các trường hợp sẩy thai do phôi thai bất thường). Tần số DTBS có sự khác biệt lớn ở các nước khác nhau, từng vùng trong mỗi nước, chủng tộc, lứa tuổi điều tra như sẩy thai do bị DTBS, các DTBS khi sinh ra, khi trẻ được 1 năm tuổi và cơ sở dữ liệu thu thập từ các quần thể, bệnh viện hay quốc gia [3].

Nhờ có các tiến bộ trong khoa học kỹ thuật được ứng dụng vào trong lĩnh
vực y học, các thành tựu của cuộc cách mạng sinh học, công nghệ di truyền nên chẩn đoán trước sinh các DTBS đã có các bước phát triển vượt bậc. Các dị tật của ống thần kinh được sàng lọc trước sinh bằng xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP) trong những năm 1970, nồng độ AFP thấp trong hội chứng Down vào những năm 1980, test bộ ba (AFP, hCG, uE3) và plasma protein A (PAPP-A) trong những năm 1990 và những năm gần đây là sự phối hợp giữa siêu âm và các xét nghiệm sinh học đã giúp cho chẩn đoán các DTBS trước sinh có độ chính xác cao [61], [169], [176]. Siêu âm ngày nay càng ngày càng có độ phân giải cao hơn, cho hình ảnh rõ nét hơn; từ siêu âm 2 chiều [189] nay đã có siêu âm 3 chiều(3D) [88], [116], [280], siêu âm 3 chiều đa phương (3D multiplanar sonography) [388] bao gồm các mặt phẳng trục(axial plane), mặt phẳng dọc giữa (sagittal plane) và mặt phẳng ngang giữa (coronal plane) để đánh giá các dị tật trên bề mặt (surface maximum mode), các dị tật của hệ thống xương (surface minimum mode) và các dị tật bên trong cơ thể thai nhi (back vision), siêu âm 3 chiều đa lát cắt (3D multi-slice sonography) [238] với các lát cắt siêu âm có chiều dày từ 0,5 đến 5 mm tạo được 24 hình ảnh song song của vị trí thai nhi cần quan sát, siêu âm 4 chiều (4D) [119], [192] và Doppler màu. Nhờ đó, siêu âm trở thành một công cụ đắc lực, hữu hiệu giúp cho các thầy thuốc sản khoa phát hiện được sớm các dị tật hình thể của thai nhi và hướng dẫn khi tiến hành các thủ thuật thăm dò sản khoa. Trong chẩn đoán các DTBS do nguyên nhân di truyền, từ mức độ di truyền tế bào (cytogenetics) với các kỹ thuật nhuộm băng ( G, C, N, Q, R ) để chẩn đoán các bất thường NST [84], [137], [145] đến ngày nay là di truyền phân tử (molecular genetics) phân tích ADN với các kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH: Fluorescene in situ hybridization) [265], kỹ thuật nhân bản ADN in vitro, phản ứng chuỗi polymerase (PCR: polymerase chain reaction) để xác định gen khiếm khuyết trên chuỗi ADN [53], [244], [378],
3
[379]. Các kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm di truyền cũng thay đổi từ các thủ thuật xâm phạm (invasive procedures) có thể gây cho thai các biến chứng như sinh thiết tế bào da, chọc hút máu thai ở động mạch rốn, chọc hút máu thai ở buồng tim, chọc hút máu thai ở gan[384], nội soi thai, nội soi phôi [393], [428], chọc hút dịch ối, chọc hút tua rau [15], [16], [71], [110], [112], [427], [428] sang các thủ thuật không xâm phạm như tìm tế bào thai trong ống cổ tử cung [215], các tế bào máu của thai nhi trong máu của người mẹ [87], [381]. Những tế bào này vừa có thể để chẩn đoán các bệnh di truyền trước sinh vừa có thể là nguồn tế bào gốc để điều trị bệnh [137], [156].
Trong hoàn cảnh hiện nay của nước ta, các DTBS của thai nhi ngày càng có xu hướng tăng lên và yêu cầu được chăm sóc trước sinh ngày càng cao, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN DỊ TẬT CỦA THAI NHI Ở TUỔI THAI 13-26 TUẦN.

Mục tiêu của đề tài này là:
1. Xác định tần suất dị tật bẩm sinh và mô hình dị tật bẩm sinh theo chẩn đoán siêu âm trong tổng số thai phụ đến khám thai, siêu âm, xét nghiệm và đẻ tại khoa Phụ- Sản, bệnh viện Bạch mai từ năm 1999 đến 2005.
2. Đánh giá giá trị của các phương pháp được áp dụng để phát hiện sớm các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén.
3. Đề xuất phương pháp chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén nên áp dụng ở nước ta trong hoàn cảnh hiện nay.