Tiến Sĩ Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt

MỞ ĐẦU
Polyme chức năng hay polyme "thông minh" là một hướng quan trọng trong ngành vật liệu cao phân tử thời gian gần đây. Các loại vật liệu polyme đặc biệt này thu hút được mối quan tâm nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi chúng có khả năng ứng đáp với các kích thích bên ngoài như pH, nhiệt độ, lực ion, điện và từ trường, các kích thích hoá học và sinh học Các vật liệu polyme nhóm này còn thể hiện khả năng ứng đáp đồng thời với nhiều kích thích từ môi trường ngoài. Ngày càng có nhiều ứng dụng của vật liệu polyme thông minh trong các lĩnh vực như cảm biến sinh học, vận chuyển thuốc, chuyển gen và công nghệ tế bào. Cơ chế của polyme thông minh được giải thích một cách đơn giản là sự thay đổi cấu dạng của các mạch trong polyme theo những thay đổi của môi trường ngoài gây ra những tính chất thú vị có giá trị ứng dụng trong thực tế. Một trong những ứng dụng có giá trị nhất của các polyme thông minh hiện nay là sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như một tác nhân duy trì hoạt tính đối với các loại thuốc điều trị là những phân tử sinh học như polypeptit, protein hay enzim. Các polypeptit, protein hay enzim chỉ có thể được cơ thể tiếp nhận theo những cách hạn chế bởi chúng có thể bị phân huỷ hay mất tác dụng khi đi qua những môi trường bất lợi trong cơ thể dẫn đến giảm hiệu quả chữa bệnh. Việc phát triển các chất mang thuốc có khả năng kết nang, cố định thuốc, giải phóng thuốc theo ứng đáp môi trường cho phép thuốc được vận chuyển đến đúng vị trí trong cơ thể một cách an toàn, đúng thời điểm cần thiết và đúng liều quy định mà trước đây chưa thể thực hiện được [1,2].
Một nhóm sản phẩm điển hình của các polyme thông minh đã và đang được nghiên cứu, ứng dụng mạnh mẽ thời gian gần đây là các hydrogel. Hydrogel là polyme với cấu trúc mạng lưới 3 chiều có khả năng hấp thu một lượng nước cũng như chất lỏng sinh học lớn gấp nhiều lần khối lượng của chính nó và trương trong các môi trường này mà vẫn duy trì được cấu trúc ban đầu. Hydrogel cũng có khả năng ứng đáp với nhiều kích thích vật lý, hoá học khác nhau, đặc biệt là khả năng ứng đáp theo nhiệt độ môi trường, nên nó trở thành vật liệu tiềm năng để phát triển các chất mang trong công nghệ tế bào, các hệ vận chuyển thuốc tự điều chỉnh, các thiết bị cấy ghép trong đó đứng ở vị trí hàng đầu trong nghiên cứu là các hệ vận chuyển thuốc trên cơ sở hydrogel. Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt" với mục tiêu nghiên cứu cơ sở lý thuyết quá trình tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt (biến đổi nhiệt) có khả năng tương hợp sinh học, mang và nhả thuốc để sử dụng trong y học. Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án bao gồm:
- Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM
+ Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM
- Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)
+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất và khả năng nhả thuốc của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-AM)


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT i
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN iii
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN v
MỞ ĐẦU 1
I. TỔNG QUAN . 3
1.1. Giới thiệu về hydrogel 3
1.1.1. Định nghĩa hydrogel . 3
1.1.2. Phân loại hydrogel 3
1.1.3. Tính chất của hydrogel . 6
1.1.4. Cấu trúc mạng lưới . 8
1.2. Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt 12
1.2.1. Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha . 12
1.2.2. Nhiệt động học dung dịch polyme. 18
1. 2.3. Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH 21
1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt 21
1.2.3.2. Biến đổi thể tích của hydrogel nhạy nhiệt . 23
1.2.3.3. Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt . 26
1.3. Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trường khác . 28
1.3.1. Trong nông nghiệp . 28
1.3.2. Trong y tế . 29
1.3.3. Các hydrogel ứng đáp môi trường khác . 30
1.3.3.1. Các hydrogel nhạy pH . 30
1.3.3.2. Hệ nhạy nhiệt-pH . 32
1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện . 33
1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng 34
1.3.3.5. Hydrogel nhạy cảm enzym 34
1.3.3.6. Hydrogel nhạy cảm đường 35
1.3.3.7. Hydrogel nhạy cảm áp suất 36
1.3.3.8. Hydrogel nhạy nhiệt kép 37
1.4. Tổng hợp hydrogel 38
1.4.1. Nguyên tắc chung . 38
1.4.2. Tổng hợp PolyNIPAM và các biến tính hydrogel PNIPAM nhạy cảm môi trường 42
1.4.2.1. Các phương pháp trùng hợp 42
1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên quá trình trùng hợp gốc 43
1.4.2.3. Tổng hợp và biến tính hydrogel trên cơ sở PNIPAM 44
II. THỰC NGHIỆM 46
2.1. Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 46
2.1.1. Nguyên liệu, hoá chất . 46
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 47
2.2. Phương pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu . 48
2.2.1. Phương pháp thực nghiệm . 48
2.2.1.1. Tổng hợp các polyme, copolyme và hydrogel 48
2.2.1.2. Xác định thành phần copolyme . 49
2.2.1.3. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp 50
2.2.1.4. Quá trình trương của các hydrogel 52
2.2.1.5. Quá trình nhả trương của các hydrogel . 52
2.2.1.6. Quá trình thuận nghịch nhiệt . 52
2.2.1.7. Quá trình nhạy pH . 53
2.2.1.8. Quá trình thuận nghịch pH 53
2.2.1.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm 53
2.2.1.10. Xác định khả năng kích ứng da của hydrogel . 53
2.2.1.11. Xác định giá trị LCST 53
2.2.1.12. Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol . 54
2.2.1.13. Xác định hàm lượng paracetamol 54
2.2.1.14. Xác định khối lượng phân tử trung bình và độ đa phân tán của polyme . 54
2.2.1.15. Xác định độ bền cơ học của hydrogel . 54
2.2.1.16. Xác định độ chuyển hóa 55
2.2.1.17. Xác định phần gel của sản phẩm . 57
2.2.2. Nội dung nghiên cứu 57
2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM . 57
2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) . 59
2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) . 59
2.2.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA) . 60
2.2.2.5. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM-HEMA-AM) 61
2.2.2.6. Nghiên cứu quá trình mang và nhả thuốc của hydrogel . 62
III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 63
3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM 63
3.1.1. Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM . 63
3.1.1.1. Ảnh hưởng của hệ khơi mào tới quá trình trùng hợp NIPAM 63
3.1.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến quá trình trùng hợp NIPAM 64
3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình trùng hợp NIPAM 65
3.1.1.4. Ảnh hưởng của khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ LCST . 66
3.1.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST . 67
3.1.1.6. Phổ hồng ngoại của PNIPAM . 68
3.1.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM 69
3.1.2.1. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel NIPAM 69
3.1.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện ly đến khả năng trương của hydrogel NIPAM 72
3.1.2.3. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM 73
3.1.2.4. Hình thái học bề mặt 74
3.2. Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM 77
3.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) 77
3.2.1.1. Quá trình đồng trùng hợp NIPAM và AM 77
3.2.1.2. Phổ hồng ngoại và DSC . 78
3.2.1.3. Ảnh hưởng của hàm lượng AM nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-AM) 80
3.2.1.4. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến tính chất trương của copolyme (NIPAM-AM) 81
3.2.1.5. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới quá trình trương và nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) 81
3.2.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới mức độ trương của các hydrogel (NIPAM-co-AM) tại các pH khác nhau 83
3.2.1.7. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt 84
3.2.1.8. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel (NIPAM-co-AM) 85
3.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) . 87
3.2.2.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và HEMA . 87
3.2.2.2. Phổ hồng ngoại và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của sản phẩm 89
3.2.2.3. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-HEMA) . 90
3.2.2.4. Quá trình trương/nhả trương của các copolyme (NIPAM-HEMA) 91
3.2.2.5. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và ảnh SEM của copolyme (NIPAM-HEMA) . 92
3.2.2.6. Tính chất cơ lý của các mẫu hydrogel . 93
3.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA) 95
3.2.3.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và MA 95
3.2.3.2. Phổ hồng ngoại 96
3.2.3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-MA) 97
3.2.3.4. Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) 98
3.2.3.5. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau 100
3.2.3.6. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) 101
3.2.3.7. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel 101
3.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) . 104
3.2.4.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 104
3.2.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) . 105
3.2.4.3. Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) 106
3.2.4.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) 107
3.2.4.5. Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 108
3.2.4.6. Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) . 109
3.3. Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 112
3.3.1. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường nước cất . 113
3.3.2. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường khác nhau 114
3.3.3. Đánh giá khả năng kích ứng da 116
KẾT LUẬN CHUNG 118
TÀI LIỆU THAM KHẢO 121
PHỤ LỤC . 134