Thạc Sĩ Tổng hợp một số hợp chất từ Indol trong điều kiện hóa học xanh

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
NĂM – 2011


MỤC LỤC
PHẦN 1. MỞ ĐẦU 1
PHẦN 2. TỔNG QUAN . 2
2.1. SƠ LƯỢC VỀ PHẢN ỨNG MANNICH . . 2
2.1.1. Giới thiệu 2
2.1.2. Cơ chế phản ứng 2
2.1.3. Các loại xúc tác sử dụng trong phản ứng Mannich . 3
2.1.3.1. Acid Bronsted . 3
2.1.3.2. Acid Lewis . 4
2.2. INDOL VÀ DẪN XUẤT . 9
2.2.1. Indol . 9
2.2.2. Dẫn xuất của indol . 10
2.2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất của indol . 10
2.2.3.1. Phản ứng chuyển vị sigma 11
2.2.3.2. Sự đóng vòng thân hạch . 14
2.2.3.3. Sự đóng vòng thân điện tử . 15
2.2.3.4. Sự đóng vòng hoàn nguyên 16
2.2.3.5. Sự đóng vòng oxid hóa . 17
2.2.3.6. Sự đóng vòng gốc tự do . 18
2.2.3.7. Tổng hợp từ pyrol . 18
2.2.3.8. Sự oxid hóa hợp chất indolin . 19
2.3. GRAMIN VÀ DẪN XUẤT . 19
2.3.1. Giới thiệu . 19
2.3.2. Tính chất của gramin . 19
2.3.3. Dược tính của gramin 22
2.3.4. Phương pháp tổng hợp 23
2.3.4.1. Tổng hợp gramin 23
2.3.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất gramin . 26
2.4. TÁC CHẤT . . 28
2.4.1. Dimetylamin 28
2.4.2. 4-Metylbenzentiol 29
PHẦN 3: NGHIỆN CỨU . 30
3.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
3.1.1. Mục tiêu . 30
3.1.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 31
3.1.3. Cách tính hiệu suất phản ứng . 31
3.1.4. Qui trình phản ứng . 32
3.1.4.1. Tổng hợp gramin 32
3.1.4.1. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol . 33
3.2. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP GRAMIN 34
3.2.1. Phương pháp khuấy từ . 34
3.2.1.1. Với xúc tác là các muối acid Lewis . 34
3.2.1.2. Khảo sát loại chất mang . 35
3.2.1.3. Khảo sát xúc tác NiCl2.6H2O/alumin . 36
3.2.1.3.1. Khảo sát phần trăm NiCl2.6H2O/Alumin . 36
3.2.1.3.2. Khảo sát tỷ lệ mol indol và NiCl2.6H2O/Alumin (50%) . 37
3.2.1.3.3. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng 38
3.2.2. Phương pháp siêu âm . 39
3.2.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 39
3.2.2.2. Khảo sát thời gian phản ứng . 39
3.3. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG “TIO-MANNICH” . 41
3.3.1. Phương pháp khuấy từ . 41
3.3.1.1. Khảo sát loại xúc tác 41
3.3.1.2. Khảo sát tỷ lệ xúc tác . 43
3.3.1.3. Khảo sát tỷ lệ mol indol và p-tiocresol 44
3.3.1.4. Khảo sát thời gian phản ứng . 45
3.3.2. Phương pháp siêu âm . 46
3.3.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 46
3.3.2.2. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm . 48
3.4. TÓM TẮT KẾT QUẢ . . 49
PHẦN 4: THỰC NGHIỆM . 50
4.1. HÓA CHẤT - THIẾT BỊ 50
4.1.1. Hóa chất . 50
4.1.2. Thiết bị . 51
4.2. THỰC HIỆN PHẢN ỨNG . 51
4.2.1. Tổng hợp gramin . 51
4.2.1.1. Phương pháp khuấy từ 51
4.2.1.1. Phương pháp siêu âm . 52
4.2.2. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol . 52
4.2.2.1. Phương pháp khuấy từ 52
4.2.2.2. Phương pháp siêu âm . 52
4.3. CÔ LẬP SẢN PHẨM . 53
4.3.1. Với gramin . 53
4.3.2. Với 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 53
4.3.2.1. Xúc tác acid acetic 53
4.3.2.2. Xúc tác dị thể 53
4.4. NHẬN DANH VÀ XÁC ĐỊNH CƠ CẤU SẢN PHẨM . 54
PHẦN 5: KẾT LUẬN 55
PHẦN 6: TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHẦN 7: PHỤ LỤC


DANH MỤC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ, CƠ CHẾ, BẢNG
Bảng 1. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid Bronsted là chất lỏng ion
Bảng 2. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis ZrOCl2
Bảng 3. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis AuCl3-PPh3
Bảng 4. Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf)3
Bảng 5. Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf)2
Bảng 6. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher
Bảng 7. Tổng hợp gramin trong điề___________u kiện xúc tác bởi các acid Bronsted
Bảng 8. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid acetic, chiếu xạ siêu âm
Bảng 9. Khảo sát phản ứng với xúc tác muối acid Lewis bằng khuấy từ
Bảng 10. Khảo sát phản ứng theo loại chất mang rắn
Bảng 11. Hiệu suất phản ứng theo thành phần trăm NiCl2.6H2O/Alumin
Bảng 12. Khảo sát lượng xúc tác tẩm trên alumin tối ưu
Bảng 13. Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng
Bảng 14. Khảo sát biên độ dao động của thanh siêu âm
Bảng 15. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm
Bảng 16. Khảo sát phản ứng với xúc tác acid Bronsted, muối acid Lewis và baz
Bảng 17. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác CH3COOH
Bảng 18. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol
Bảng 19. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng
Bảng 20. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động
Bảng 21. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo thời gian siêu âm
Bảng 22. Hiệu suất điều chế gramin theo phản ứng Mannich
Bảng 23. Hiệu suất điều chế 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol theo “tio-Mannich”
Chuỗi 1. Tổng hợp β-amino ceton với xúc tác oxyclorur zirconium
Chuỗi 2. Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf)2
Chuỗi 3. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher
Chuỗi 4. Tổng hợp dẫn xuất indol với xúc tác là phức chất Rodium
Chuỗi 5. Điều chế dẫn xuất indol bằng tổng hợp Reissert
Chuỗi 6. Sự oxid hóa gramin bằng H2O2
Chuỗi 7. Điều chế dẫn xuất gramin với tác chất Grignard
Chuỗi 8. Điều chế dẫn xuất gramin có nhóm thế tại vị trí α
Cơ chế 1. Phản ứng tổng hợp Fisher
Sơ đồ 1. Qui trình tổng hợp gramin
Sơ đồ 2. Qui trình tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol
Đồ thị 1. Hiệu suất phản ứng theo phần trăm xúc tác NiCl2.6H2O/Alumin
Đồ thị 2. Hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác acid acetic
Đồ thị 3. Hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol
Đồ thị 4. Hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động

MỞ ĐẦU

Indol alkaloid là một nhóm các alkaloid cấu trúc của chúng phân tử có chứa nhân indol. Đây là các alkaloid có số lượng nhiều nhất, với hơn 4.100 hợp chất hiện đã được biết đến. Trong số đó, nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đáng kể, đã và đang được tiếp tục nghiên cứu sử dụng trong y học làm thuốc trị bệnh hoặc là sản phẩm trung gian cho quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Các dẫn xuất indol-3 như gramin, acid indol-3-acetic (IAA, heteroauxin, auxin), acid indol-3-butyric (IBA), tryptamin, tryptophan đã được nghiên cứu với nhiều
ứng dụng phong phú trong tổng hợp hữu cơ, cũng như khảo sát hoạt tính sinh học của chúng trên động vật và thực vật.
Trong hóa học hữu cơ, những hợp chất trên có thể được tổng hợp thông qua phản ứng Mannich giữa chất nền indol với tác chất là các amin nhất cấp hoặc nhị cấp. Việc tiến hành phản ứng trong điều kiện Hóa học Xanh thời gian qua đã và đang trở nên bức thiết, nhằm cải tiến qui trình phản ứng, giúp quá trình tổng hợp các chất hữu cơ trở nên an toàn, tiết kiệm hơn. Đồng thời giảm thiểu nguy cơ gây ô nhiễm,
tổn hại đến môi trường và rút ngắn đáng kể thời gian thực hiện phản ứng. Vì vậy, những phản ứng tổng hợp chúng tôi nghiên cứu được tiến hành theo hướng thực hiện trong các điều kiện kích hoạt phản ứng bằng siêu âm, sử dụng dung môi xanh Nhằm rút ngắn thời gian, cải thiện hiệu suất phản ứng cũng như tối ưu hóa qui trình tổng hợp các baz Mannich từ indol. Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi khảo sát phản ứng tổng hợp gramin và 3-(ptolyltiometyl)- 1H-indol thông qua phản ứng Mannich với sự hiện diện của nhiều loại xúc tác khác nhau. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nghiên cứu kích hoạt phản ứng trong điều kiện chiếu xạ siêu âm, nhằm rút ngắn thời gian và cải thiện hiệu suất
phản ứng.