Thạc Sĩ Tổng hợp một số dẫn xuất từ acid shikimic

MỞ ĐẦU

Acid shikimic là một chất trung gian quan trọng trong thực vật và vi sinh vật được các nhà khoa học biết đến từ lâu. Tên gọi của nó xuất phát từ hoa shikimi trong tiếng Nhật, là hoa của cây Illicium religiosum lần đầu tiên nó được cô lập [13]. Acid shikimic là nguyên liệu cần thiết để tổng hợp các acid amin thơm như phenylalanin, tyrosin, indol, các dẫn xuất của indol, tryptophan, nhiều alcaloid và các chất chuyển hóa thơm khác trong thực vật [5, 6]. Mặc dù acid shikimic có mặt trong phần lớn ở các sinh vật tự dưỡng nhưng nó chỉ là chất tổng hợp sinh học trung gian và tìm thấy với hàm lượng rất thấp [16, 34].
Trong tự nhiên acid shikimic có nhiều trong một số loài thực vật như hoa hồi Illicium religiosum, hạt của quả sau sau Liquidambar, hạt cây bạch quả Ginkgo biloba [27, 31] . Cho đến nay hoa hồi được xem là loài thực vật có chứa hàm lượng acid shikimic cao nhất [31]. Do tính hữu dụng của hoa hồi mà từ lâu con người đã biết sử dụng để điều trị các rối loạn về tiêu hóa, nhức mỏi trong cơ thể, ngày nay hoa hồi còn được dùng làm hương liệu, làm gia vị trong chế biến thực phẩm bằng cách nấu hoa hồi cùng với nhiều thực phẩm ăn uống hàng ngày như bún, phở [1] Ở nước ta, hoa hồi được trồng nhiều ở các tỉnh miền núi phía Bắc. Đầu năm 2006 “Nhóm H5N1” tại Viện Hóa học Hà Nội đã xây dựng được quy trình chiết tách acid shikimic từ hoa hồi rất hiệu quả, với hàm lượng acid shikimic thu được lớn và tách ra khá dễ dàng [2]. Nguồn tiềm năng hiện nay có chứa acid shikimic là phương pháp
tổng hợp sinh học trong vi khuẩn E.coli [9-11]. Cấu tạo của acid shikimic có nhiều nhóm chức quan trọng và có cấu tạo vòng
tương thích với nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính, nên đây là nguồi nguyên liệu quý giá để tổng hợp nhiều hợp chất hữu cơ có giá trị. Nhiều dẫn xuất của acid shikimic được biết đến có hoạt tính sinh học mạnh như valiolamin [33], pericosin A,
cyathifomin B, cyathifomin C, cyathifomin D [18, 19], dioxolamycin, COCT [20], GS-4104, GS-4071 [21], zeylenon [36] và thời gian gần đây hoạt chất tamiflu được biết đến như một loại thuốc đặc hiệu để phòng ngừa và điều trị các dòng virus cúm tuýp A, B ở người [15, 16].
Ở Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về acid này.
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ ACID SHIKIMIC
1.1.1 Nguyên liệu để lấy acid shikimic .2
1.1.2 Sinh tổng hợp acid shikimic và các hợp chất hương phương từ acid shikimic.5
1.1.3 Một số đặc điểm của acid shikimic .6
1.2 MỘT SỐ DẪN XUẤT ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ ACID SHIKIMIC
1.2.1 Tổng hợp acid 3(R)-amino-4(R),5(R)-dihydroxy-l-cyclohexen-l-carboxylic (2)
1.2.2 Tổng hợp acid 3(S)-fluoro-4(S),5(R)-dihydroxy-l-cyclohexen-l-carboxylic (3), 3(S)-cloro-4(S),5(R)-dihydroxy-l-cyclohexene-l-carboxylic (4) và acid chorismic (5) 8
1.2.3 Tổng hợp 3-phosphat shikimat (7) 9
1.2.4 Tổng hợp (-)-metyl-3-epi-shikimat (8) .10
1.2.5 Tổng hợp zeylenon (9) 11
1.2.6 Tổng hợp pericosin A (10) 12
1.2.7 Tổng hợp acid 4β-acetamido-5α-amino-3α-(1-etylpropoxy)-2-fluoro-1-
cyclohexen -1 -carboxylic (11) 13
1.2.8 Tổng hợp các dẫn xuất của acid shikimic bằng phản ứng ghép cặp Heck và
Mitsunobu .14
1.2.9 Tổng hợp oseltamivir phosphat (13) .14
1.2.9.1 Tổng hợp oseltamivir phosphat (13) theo Kim 15
1.2.9.2 Tổng hợp oseltamivir phosphat (13) theo Rohloff .16
1.2.9.3 Tổng hợp oseltamivir phosphat (13) theo Federspiel 17
1.2.9.4. Tổng hợp oseltamivir phosphat (13) theo Nie 18
CHƯƠNG 2: NGHIÊN CỨU
2.1 Mục tiêu .20
2.2 Nội dung nghiên cứu 20
2.3 Phương pháp nghiên cứu .21
2.4 Kết quả và thảo luận 21
2.4.1 Phản ứng ester hóa tạo thành etyl shikimat (14) .19
2.4.2 Phản ứng bảo vệ diol tạo thành etyl 3,4-O-isopropyliden shikimat (15) 24
2.4.3 Phản ứng mesylat hóa tạo thành metansunlfonat ester (16) .27
2.4.4 Phản ứng thủy giải acetonid tạo thành etyl 5-metansulfonylshikimat (17) .29
2.4.5 Phản ứng đóng vòng tạo thành epoxid (18) 32
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
3.1 HÓA CHẤT .34
3.2 DỤNG CỤ 34
3.3 THIẾT BỊ .33
3.4 THỰC NGIỆM 35
3.4.1 Tổng hợp etyl shikimat (14) 35
3.4.2 Tổng hợp etyl 3,4-O-isopropyliden shikimat (15) 36
3.4.3 Tổng hợp etyl 3,4-O-isopropyliden-5-O-(metansulfonyl)shikimat (16) 36
3.4.4 Tổng hợp hợp chất etyl 5-metansulfonylshikimat (17) .37
3.4.5 Tổng hợp hợp chất etyl 4,5-epoxyshikimat (18) .37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO