Tiến Sĩ Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng Vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an to

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN . 3
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 3
1.1.1.Cấu trúc hoá học . 3
1.1.2. Đặc tính dược động học . 3
1.1.3. Đặc tính dược lực học 7
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN . 12
1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin 12
1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác
định và theo phân bố MIC 14
1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin 16
1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin . 17
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN . 19
1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng 19
1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến
việc sử dụng vancomycin . 20
1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp 24
1.3.4. Hiệu quả của can thiệp . 26
1.3.5. Hạn chế của can thiệp 27
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 30
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU . 30 2.2. ĐỐI TU ỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31
2.2.1. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 31
2.2.2. Đối tu ợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 38
2.3. PHU O NG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸ U . 45
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46
3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI . 46
3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin . 46
3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch
Mai . 55
3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC 0-24 /MIC
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai . 55
3.2. CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG
VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI . 60
3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai . 60
3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng
vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt . 66
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN . 80
4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN, GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ
ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƯỚC KHI BAN HÀNH
HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN . 80
4.1.1. Đối tượng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị
các bệnh nhiễm khuẩn 80
4.1.2. Về chế độ liều vancomycin 82 4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC
của vancomycin với tụ cầu vàng 84
4.1.4. Về khả năng đạt chỉ số AUC 0-24 /MIC mục tiêu và giá trị nồng độ đáy
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai . 87
4.1.5. Về cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và
giám sát chức năng thận . 91
4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU . 94
4.2.1. Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn . 94
4.2.2. Về xây dựng đích nồng độ . 95
4.2.3. Lựa chọn chế độ liều 96
4.2.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin . 97
4.2.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu . 98
4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH
HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƯỚNG
DẪN SỬ DỤNG ĐƯỢC PHÊ DUYỆT 100
4.3.1. Mục đích can thiệp . 100
4.3.2. Kết quả can thiệp 100
4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƯỚC VÀ KHI
CÓ CAN THIỆP DƯỢC SỸ LÂM SÀNG 107
4.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi can thiệp 107
4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trước và khi có can thiệp
dược sỹ lâm sàng 108
4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm
sàng 109 4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ
lâm sàng . 109
4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU . 110
4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin
trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng 110
4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp . 111
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 112
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI














DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)
AKIN
Acute Kidney Injury Network
(Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp)
ASHP
American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ
Mỹ)
AUC 0-24
Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong
24h)
BN Bệnh nhân
BYT Bộ Y tế
BVBM Bệnh viện Bạch Mai
CDC
Centers for Disease Control
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật)
Đơn vị tạo khuẩn lạc (Colony Forming Unit )
Cl cr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
CLSI
Clinical and Laboratory Standards Institute
(Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì)
Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh)
Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy)
Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative Fraction of Response)
DLS Dược lâm sàng
DSLS Dược sĩ lâm sàng
EUCAST
Uỷ ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) FDA
Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ)
GISA
Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid)
HICPAC
Hospital infection control practices advisory committee
(Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện)
HDSD Hướng dẫn sử dụng
HIV
Human immunodeficiency virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người)
hVISA
heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus
aureus
(Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin)
hGISA
heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant
Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị
chủng với glycopeptid)
HSTC Hồi sức tích cực
ICU Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực)
IDSA
Infectionous diseases society of America
(Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
KSĐ Kháng sinh đồ
MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)
MLCT Mức lọc cầu thận
MRSA
Methicilin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng methicillin)
MSSA
Methicilin sensitive Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)
NA None available (Không có thông tin) NATDMC
North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus
(Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ)
Dược lực học (Pharmacodynamics)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Xác xuất đạt mục tiêu - Probability of target attainment
S.aureus Tụ cầu vàng
SIDP
Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ
(Society of Infectious Diseases Pharmacists)
Thời gian bán thải - Half – life
TDM Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát điều trị)
TLTK Tài liệu tham khảo
Thể tích phân bố (Volume of distribution)
VISA
Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin)
VRSA
Vancomycin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng vancomycin)
VRE
Vancomycin resistant Enterococcus
(Liên cầu đường ruột kháng vancomycin)
VSSA
Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus
(Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin)
MIC 90
Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi
khuẩn
TPHCM Thành Phố Hồ Chí Minh
T>MIC
Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối
thiểu
Peak Nồng độ đỉnh
CFR Cumulative fraction of Respond (Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ) PTA Probability of target Attainment (Xác xuất đạt mục tiêu)
VAN Vancomycin
Cr HT Creatinin huyết tương
























DANH MỤC BẢNG

Bảng 1. 1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên
thế giới . 18
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin . 22
Bảng 1. 3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin
. 25
Bảng 1. 4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin 27
[ơ
Bảng 3. 1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 46
Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân . 47
Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu . 48
Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu 50
Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ 51
Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 51
Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 53
Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu . 54
Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu 54
Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện 55
Bảng 3.11. Phân bố giá trị nồng độ đáy 56
Bảng 3.12. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu 58
Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC 0-24 /MIC ≥ 400 . 58
Bảng 3.14. Số bệnh nhân đạt AUC 0-24 /MIC ≥ 400 theo liều và độ thanh thải
creatinin . 59
Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn . 60
Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC 0-24 /MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo* . 61
Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều từ các hướng dẫn 63
Bảng 3.18. Phân bố C trough với chế độ liều 1g/12h từ mô phỏng Monte Carlo* . 64
Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin . 66
Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng 67 Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu . 68
Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp . 69
Bảng 3.23. Chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn 70
Bảng 3. 24. Liều dùng ban đầu sau khi can thiệp lần 1 71
Bảng 3. 25. Chế độ liều của các bệnh nhân sau khi can thiệp liều lần 2 71
Bảng 3. 26. Cách sử dụng vancomycin . 72
Bảng 3. 27. Nồng độ đáy vancomycin (àg/mL) theo liều khuyến cáo . 73
Bảng 3. 28. Nồng độ đáy (àg/mL) sau khi hiệu chỉnh liều lần 2 73
Bảng 3. 29. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trước và khi có can thiệp . 76
Bảng 3. 30. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước và khi có can thiệp 76
Bảng 3. 31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp . 77
Bảng 3. 32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp 78

















DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin 3
Hình 1. 2. Mô hình dược động học của vancomycin . 5
Hình 1. 3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) . 13

Hình 2. 1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu 30
Hình 2. 2. Tính AUC 0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong 36
Hình 2. 3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp 42
Hình 2. 4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
. 43

Hình 3. 1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu 49
Hình 3. 2. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp . 49
Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin 52
Hình 3.4. Nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu 56
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng . 57
Hình 3.6. Nồng độ đáy trên 45 bệnh nhân có cùng chế độ liều 1g/12h 57
Hình 3. 7. Khả năng đạt AUC 0-24 /MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo . 62
Hình 3. 8. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu theo liều khuyến cáo 74
Hình 3. 9. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu cầu sau hiệu chỉnh liều . 75


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid đã được dùng điều trị nhiễm
khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện
nay, vancomycin là thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn
do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Tuy
nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của
vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76].
Những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng
nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam. Việc sử dụng
vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng
vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin
được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ <1% đến >30% [38]. Ở Mỹ, cầu
khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự
xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin
Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng
với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA)
đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao
động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay
chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại
trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với
vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm
sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn lâu dài.
Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được
đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi
khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên
thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng
vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên
các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn
thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở
Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TT-BYT: Hướng dẫn triển khai
hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được
triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2]. Tại bệnh viện Bạch mai, hoạt động
dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được
những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can
thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu
quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
tại một số khoa lâm sàng.
Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc
sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai.