Luận Văn Thiết lập qui trình kiểm tra, đánh giá chất lượng viên nén Paracetamol 500mg

ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay Acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như Aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. Sau hơn 100 năm "làm mưa làm gió" trên thị trường thuốc giảm đau, bắt đầu từ thập niên 1960, Aspirin đã phải "thoái vị" và nhường ngôi lại cho Paracetamol.
Paracetamol có được ngôi vị "độc tôn" trong các thuốc giảm đau và bán rất chạy vì nó được người ta biết đến như một trong những loại thuốc giảm đau an toàn và hiệu quả nhất, không làm hại bao tử cũng như không có những biến chứng nguy hiểm như các loại thuốc giảm đau khác. Bởi vậy mỗi khi nhức đầu, nhức răng, đau họng, nhức mỏi, thậm chí khi bị thấp khớp, nóng sốt, . người ta thường tự chữa bằng Paracetamol. Thuốc vừa rẻ tiền, dễ mua, có thể tìm thấy ở bất cứ siêu thị hoặc tiệm thuốc tây nào. Paracetamol có nhiều tên thương mại khác nhau và trong đó có những biệt dược đã đi vào "huyền thoại", như Panadol, Panamax, Tylenol, Dymaton .(Úc) Panadol (Mỹ), Tylenol (Mỹ), Apo- Acetaminophen (Canada), Aferadol (Pháp) .
Nhu cầu sử dụng Paracetamol rất phổ biến và thông dụng ở hầu hết các nước trên thế giới. Do đó, việc quản lí và kiểm tra chất lượng thuốc cũng là một vấn đề quan trọng và cấp thiết. Thuốc bào chế ra có mục đích phòng trị bệnh nên tác dụng trị bệnh là quan trọng nhất. Tác dụng ấy nhanh hay chậm, hiệu quả hay không tùy thuộc vào tính sinh khả dụng (biodisponibilité) của thuốc, tức khả năng hấp thụ nhanh hay chậm vào cơ thể để mang lại hiệu quả trị bệnh như mong muốn, tùy thuộc vào chất lượng, độ tinh khiết của từng thành phần hoạt chất hay tá dược tạo nên thuốc.
Vì thế chất lượng của thuốc là kết quả tác dụng của tất cả những yếu tố góp phần trực tiếp hay gián tiếp vào tính an toàn, hiệu quả và sự dung nạp của thuốc (theo định nghĩa của Hiệp hội các nhà sản xuất thuốc của Hoa Kỳ). Đó là lý do mà hai thuốc cùng hoạt chất, cùng hàm lượng, cùng an toàn, cùng công dụng điều trị nhưng chưa hẳn đã là tương đương vì khác biệt về tính sinh khả dụng (tức hiệu quả trị bệnh trên bệnh nhân).
Trên thực tế, người ta đánh giá sinh khả dụng của các chế phẩm bào chế đưa ra trên hai mức độ: invitro và invivo, trong đó chỉ tiêu invivo mới là sinh khả dụng thực sự. Bộ y tế nước ta vẫn chưa có một hướng dẫn thử tương đương sinh học chính thức, việc nghiên cứu chỉ dựa trên hướng dẫn thử tương đương sinh học của ASEAN là chủ yếu. Ngành công nghiệp dược ở Việt Nam hiện nay đang phát triển rất mạnh mẽ, từng bước hội nhập sâu sát hơn với khu vực và quốc tế nên chất lượng thuốc (an toàn, hiệu quả) luôn được đặt lên hàng đầu và vấn đề phải triển khai tương đương sinh học sẽ là một tất yếu. Bộ y tế cũng đã bước đầu triển khai các buổi hội thảo, hướng dẫn đồng thời khuyến khích các doanh nghiệp sản xuất thuốc trong nước quan tâm triển khai đánh giá tương đương sinh học
invitro nhằm tiến tới triển khai đại trà việc đánh giá tương đương sinh học invivo trong tương lai gần.
Để góp phần chuẩn bị cho công tác triển khai đánh giá tương đương sinh học theo khuyến cáo của bộ y tế, chúng tôi thực hiện đề tài: "Thiết lập qui trình kiểm tra, đánh giá chất lượng viên nén Paracetamol 500mg" với mục tiêu từng bước thiết lập một quy trình kiểm tra, đánh giá chất lượng invitro toàn diện cho viên nén Paracetamol 500mg đang rất phổ biến và thông dụng trên thị trường; bao gồm việc thiết lập, đánh giá quy trình kiểm tra chất lượng từ nguyên liệu đến thành phẩm và tương đương sinh học invitro (đánh giá gián tiếp sinh khả dụng và chuẩn bị cho thử nghiệm tương đương sinh học invivo nhằm đón đầu yêu cầu ngày càng cao của quá trình phát triển nền công nghiệp Dược phẩm Việt Nam). [ 13, 15, 18 ]

MỤC LỤC

Lời cảm ơn . i
Mục lục ii
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt vii
Danh mục các bảng ix
Danh mục các hình x
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN . 4
1.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL . 5
1.1.1. Lịch sử hình thành Paracetamol 5
1.1.2. Cấu trúc . 6
1.1.2.1. Cấu trúc và phản ứng 6
1.1.2.2. Tổng hợp . 6
1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng . 7
1.1.4. Dược lý 8
1.1.4.1. Dược động học . 8
1.1.4.2. Đặc điểm tác dụng 8
1.1.4.3. Cơ chế tác dụng 9
1.1.4.4. Chuyển hóa . 9
1.1.4.5. Tương tác 11
1.1.4.6. Tác dụng phụ 12
1.1.4.7. Tác dụng trên động vật . 12
1.1.5. Độc tính . 13
1.1.5.1. Biểu hiện . 13
1.1.5.2. Nguyên nhân . 13
1.1.5.3. Quá liều và điều trị . 14
1.1.5.4. Acetylcysteine 15
1.1.6. Chế phẩm và viên nén Paracetamol 500mg (MyPara 500) 16
1.1.6.1. Chế phẩm 16
1.1.6.2. Viên nén bao phim MyPara 500 20
1.1.6.3. Chỉ định 21
1.1.6.4. Chống chỉ định . 21
1.1.6.5. Thận trọng khi dùng thuốc . 21
1.1.6.6. Tác dụng không mong muốn (ADR) 22
1.1.6.7. Liều lượng và cách dùng 23
1.1.6.8. Độ ổn định và bảo quản 24
1.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH . 24
1.2.1. Khái niệm 24
1.2.2. Phương pháp thẩm định 25
1.3. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC . 25
1.3.1. Các khái niệm 25
1.3.1.1 Các khái niệm về tương đương . 25
1.3.1.2. Thế nào là thuốc gốc hay thuốc Generic? 26
1.3.2. Vì sao tương đương sinh học lại đóng vai trò quan trọng? . 27
1.3.3. Đánh giá sinh khả dụng và vấn đề lựa chọn thuốc 28
1.4. SẮC LÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO (HPLC) . 30
1.4.1. Cơ sở lý thuyết 31
1.4.1.1. Khái niệm . 31
1.4.1.2. Nguyên tắc của quá trình sắc ký trong cột . 31
1.4.1.3. Phân loại sắc ký 33
1.4.2. Hệ thống HPLC . 34
1.4.3. Chọn điều kiện sắc ký . 34
1.4.3.1. Lựa chọn pha tĩnh 35
1.4.3.2. Lựa chọn pha động . 36
1.4.4. Tiến hành sắc ký 38
1.4.4.1. Chuẩn bị dụng cụ và máy móc . 38
1.4.4.2. Chuẩn bị dung môi pha động . 38
1.4.4.3. Chuẩn bị mẫu đo HPLC . 38
1.4.4.4. Cách đo HPLC 39
PHẦN 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 40
2.1. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM 41
2.2. NGUYÊN VẬT LIỆU 41
2.2.1. Vật liệu nghiên cứu . 41
2.2.2. Dung môi - hóa chất 41
2.2.3. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu . 42
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.3.1. Kiểm tra, đánh giá chất lượng nguyên liệu Paracetamol 43
2.3.1.1. Tính chất . 43
2.3.1.2. Định tính . 43
2.3.1.3. Nhiệt độ nóng chảy . 44
2.3.1.4. Nước . 44
2.3.1.5. Tro sulfat 44
2.3.1.6. Chloride 45
2.3.1.7. Sulfat 45
2.3.1.8. Sulfite . 45
2.3.1.9. Kim loại nặng 45
2.3.1.10. Free p – amoniphenol 46
2.3.1.11. Giới hạn P – chloroacetaniline: sắc ký lớp mỏng . 46
2.3.1.12. Định lượng 47
2.3.2. Kiểm tra, đánh giá chất lượng thành phẩm 48
2.3.2.1. Yêu cầu kỹ thuật . 48
2.3.2.2. Phương pháp thử . 49
2.3.3. Thẩm định phương pháp phân tích . 53
2.3.3.1. Độ đúng 53
2.3.3.2. Độ chính xác (độ lặp lại) 54
2.3.3.3. Tính tuyến tính . 55
2.3.4. Thử nghiệm tương đương sinh học . 56
2.3.4.1. Tính chất . 56
2.3.4.2. Định tính . 56
2.3.4.3. Độ đồng đều hàm lượng . 56
2.3.4.4. Định lượng 56
2.3.4.5. Đánh giá độ hòa tan invitro: (USP 28, FDA) . 57
PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN . 58
3.1. KIỂM TRA, ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG NGUYÊN LIỆU . 59
3.2. KIỂM TRA, ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THÀNH PHẨM 60
3.3. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH . 61
3.3.1. Độ chính xác (độ lặp lại) . 61
3.3.2.Độ đúng 61
3.3.3. Độ tuyến tính . 62
3.3.4. Nhân xét chung . 63
3.4. THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC GIỮA MYPARA 500 VÀ PANADOL 63
3.4.1. Đánh giá chất lượng của MyPara 500 và Panadol 63
3.4.2. Độ hòa tan invitro . 64
3.4.2.1. Môi trường pH 1,2 65
3.4.2.2. Môi trường pH 4,5 66
3.4.2.3. Môi trường pH 6,8 67
3.4.3. Nhận xét chung . 69
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 70
A. KẾT LUẬN 71
B. ĐỀ NGHỊ 71
PHẦN 5: TÀI LIỆU THAM KHẢO . 72
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 73
TÀI LIỆU TIẾNG NƯỚC NGOÀI 73
CÁC TRANG WEB . 74
PHẦN 6: PHỤ LỤC 75
PHỤ LỤC A: CÁC BẢNG KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM . 76
PHỤ LỤC B: CÁC HÌNH KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM . 88