Thạc Sĩ So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng của artesunate

LỜI CẢM ƠN
Với tất cả tấm lòng trân trọng nhất, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
- Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám đốc Viện Sốt rét-Ký
sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn, Phòng sau Đại học Trường Đại học Tây
Nguyên, đã tạo điều kiện giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thành luận văn.
- TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn
trùng Quy Nhơn là người thầy thuốc nhân dân luôn tâm huyết, quan tâm đến
học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn.
- PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng
đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
- Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn
trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè đồng nghiệp và gia đình đã động viện,
tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận
văn.
Tác giả
Trần Tuấn Bạch Vân 5
MỤC LỤC Trang
Trang bìa
Trang phủ bìa
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục chữ viết tắt và các ký hiệu
Danh mục bảng, biểu đồ và hình
Đặt vấn đề 1
Chương 1: Tổng quan tài liệu 4
1.1. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc điều trị trên thế giới
1.2. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc điều trị ở Việt Nam
1.3. Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng
thuốc
1.4. Cơ sở đặt vấn đề nghiên cứu trong luận văn Cao học
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2. Đối tượng nghiên cứu
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.4. Kỹ thuật nghiên cứu
2.5. Đánh giá độ an toàn và tác dụng không mong muốn của thuốc
2.6. Phân tích và xử lý số liệu
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Chương 3: Kết quả nghiên cứu 35
3.1. Hiệu lực Artesunate đơn trị liệu sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
3.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp DP sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
3.3.
3.4
So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối
hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine.
Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine.
Chương 4: Bàn luận 49
4.1. Đáp ứng thuốc của KRTSR ở các vùng kháng thuốc
4.2. Hiệu quả điều trị của các phác đồ thuốc sốt rét tại vùng kháng thuốc
4.3. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị sốt rét
Kết luận 65
1.1. Hiệu lực Artesunate đơn trị liệu sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng
1.2. Hiệu lực của thuốc phối hợp D +P điều trị sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng
1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc điều trị sốt rét
Kiến nghị 67
Tài liệu tham khảo: tiếng Việt và tiếng Anh
Phụ lục 6
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU
ACPR : Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và
ký sinh trùng đầy đủ
ACTs : Artemisinine-based combination therapy
AEs : Adverse events_Tác dụng phụ
CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu
CTM : Công thức máu toàn phần.
CTPCSRQG : Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia
CV8 : China Việt Nam-8
DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine
ETF : Early Treatment Failure_ Thất bại điều trị sớm
FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt
IC 50 , IC 90 , IC 99 : Inhibitory concentration_Nồng độ ức chế
KST : Ký sinh trùng
KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét
LCF : Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn
LPF : Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn
MIC : Minimum Inhibitor Concentration_Nồng độ ức chế tối thiểu
PCT : Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / sạch ký sinh trùng
PC : Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét
PCR : Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp
P.falciparum : Plasmodium falciparum
RR : Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm
SAEs : Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng
SRLH : Sốt rét lưu hành
TF : Treatment failure_ Thất bại điều trị (chung)
TSR : Thuốc sốt rét
WHO : The World Health Organisation_Tổ chức Y tế thế giới 7
DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ
Trang
Hình 2.1. Địa điểm nghiên cứu 25
Bảng 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu 26
Bảng 2.2. Bảng phân loại đánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007) 30
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị Artesunate trước nghiên cứu 35
Bảng 3.2 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36
Biểu đồ 3.1 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày 36
Bảng 3.3 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 37
Biểu đồ 3.2 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38
Bảng 3.4 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38
Biểu đồ 3.3 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 39
Bảng 3.5. Đặc điểm bệnh nhân điều trị DP trước nghiên cứu 40
Bảng 3.6 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41
Biểu đồ 3.4 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41
Bảng 3.7. Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42
Biểu đồ 3.5 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42
Bảng 3.8. Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43
Biểu đồ 3.6 Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43
Bảng 3.9. So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do P.falciparrum của
Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP
44
Biểu đồ 3.7 So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại điều trị sớm, thất bại điều trị muộn
của Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP
45
Biểu đồ 3.8 So sánh thời gian cắt và thời gian sạch ký sinh trùng của
Artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp DP
45
Bảng 3.10. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi điều trị
Dihydroartemisinine + Piperaquine
46
Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình điều trị
47
Biểu đồ 3.9 So sánh độ không an toàn và tác dụng không mong muốn của
Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine
+Piperaquine trong quá trình điều trị
48 8
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sốt rét cho đến nay vẫn là một vấn đề y tế công cộng và là mối
hiểm họa đe dọa tính mạng cộng đồng tại nhiều vùng nhiệt đới và cận nhiệt
đới, đặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có
khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên
phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai.
Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) đạt được
không thể không kể đến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt
chẽ tình hình kháng thuốc để trên cơ sở đó đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét
có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những điểm chính yếu
làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], đồng thời giúp Bộ Y
tế điều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai đoạn và cung
cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ đó, nhu cầu chiến lược đòi hỏi
chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy đánh giá sự
đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc sốt rét hiện dùng và nghiên
cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp những thông tin cần thiết về hiệu
lực thuốc cũng như dự báo kháng thuốc để chỉ đạo biện pháp phòng chống sốt
rét có hiệu quả.
Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn
nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho
việc lựa chọn các thuốc điều trị sốt rét [31], [32], [33]. Ở Việt Nam P.
falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm đáp
ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng [2], [3], [10]; trong đó tỷ lệ
thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc sốt
rét hiệu lực cao nào đồng thời diệt thể vô tính (a***ual) và diệt giao bào
(gametocyte), việc tìm ra một loại thuốc sốt rét có hiệu quả điều trị tốt và 9
khắc phục tình trạng đa kháng thuốc của P. falciparum là hết sức cần thiết và
cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine và dẫn chất
Artesunate được tiến hành thử nhiệm lâm sàng và chính thức đưa vào sử dụng
rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta đã có vai
trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù
với liệu trình 5 ngày hoặc 7 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum đến
80-90%, nhưng nhược điểm lớn nhất của Artemisinine/Artesunate đơn trị liệu
là tỷ lệ tái phát sớm quá cao (35-50%) [13], [14], hoặc 7-50% [35], [36]; để
khắc phục nhược điểm này nhiều phác đồ phối hợp có gốc Artemisinine
(ACTs) đã được nghiên cứu và sử dụng ở nước ta như CV8
(Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim),
Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick
(Artemisinine + Piperaquine).
Vấn đề đánh giá đáp ứng của P. falciparum với một số thuốc sốt rét hiện
dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy,
nhất là theo dõi đáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số điểm
thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở
khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt đầu thực hiện điểm nghiên cứu
theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời
gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác đồ điều trị sốt rét. Do đó một
nghiên cứu tiếp theo nhằm đánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc
Artesunate đơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine
(Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
là hết sức quan trọng, nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng
P. falciparum và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm
cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở
nước ta. 10
Trên cơ sở đó, Đề tài “So sánh hiệu lực điều trị sốt rét do Plasmodium
falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm đạt
được các mục tiêu:
1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +
Piperaquine điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.
2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate đơn trị liệu và
viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine điều trị bệnh nhân sốt
rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng. 11
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành
nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực
Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét đã gây mắc và tử vong đến hàng
triệu người, trong đó đặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt
rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng đến
sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền núi và cao
nguyên Việt Nam [17], [29].
Mặc dù những năm gần đây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp,
nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và
khó khăn do đặc điểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An.
minimus, An. dirus) còn tồn tại, P. falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu
chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến động dân cư lớn (di cư tự do, đi rừng,
ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu
quả; trong đó phải kể đến tình trạng đa kháng thuốc sốt rét đang lan rộng tại
các vùng trọng điểm sốt rét, dẫn đến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát
nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10],
[11].
1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc điều trị chống
kháng trên thế giới
1.1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét
Lịch sử kháng thuốc sốt rét đã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về
tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập
nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế 12
thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét đơn trị liệu
trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm
Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31],
[32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay
sau đó chưa đầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra đời năm
1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng; Atovaquone ra đời và xuất hiện
kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới
thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm
1957; Mefloquine ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các
thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra đời khá lâu (1632)
nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi đến năm 1910),
Artemisinine và dẫn suất ra đời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận
với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24].
Năm 1945, Chloroquin chính thức được đưa vào sử dụng điều trị sốt rét
trên thế giới thì năm 1957, được thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs,
1961), sau đó tại Thái Lan lần đầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum
kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs,
1961); tiếp theo đó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng được phát hiện
(1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp
đầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng
với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ đó P.
falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức độ cao và trên diện rộng ở hầu
hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do đó thuốc này nhanh
chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc
gia trong điều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P.
falciparum kháng Chloroquin đã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và
các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng 13
ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon
(1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21].
Những báo cáo về kháng Quinine được báo cáo ở miền Tây Thái Lan là
10% với mức độ kháng R I , sau đó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng
được báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; đặc biệt thông báo của WHO
năm 1987 cho biết P. falciparum đã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực
Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33].
Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng đã
được đề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc
Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance
transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của
ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa được hiểu thấu đáo, song biểu hiện
bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang
dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng độ cao bên trong
không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát
huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự đột biến bên trong CRT
có thể gây giảm nồng độ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc
không đáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ
protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn để xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của
sự đột biến liên quan đến kiểu hình kháng Chloroquine. Điều này qua một số
công trình cho biết có sự đột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có
liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho
rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng độ thuốc trong lysosome (Phillip và
cs, 2001; Warhurst, 2001), đột biến kháng Chloroquine có liên quan đến gen
pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố được
quy kết có liên quan đến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do
dùng thuốc không đủ liều, mức độ miễn dịch vật chủ, đột biến và tần suất tái 14
nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991)
[16], [18].
Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70%
qua nhiều nghiên cứu, song gần đây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có
sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003;
Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững
không vẫn là một vấn đề giới chuyên môn đang tranh luận.
1.1.2. Hiệu lực thuốc điều trị chống kháng
1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét đơn trị liệu
Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt
rét có hiệu lực cao đã được đưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin
tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc được ưu tiên lựa chọn hiện
nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa
trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, độ an toàn cao, độc tính thấp, ít tác
dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng đồng [6], [9].
Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10
năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày được thử nghiệm tại Thái
Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và
cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum đa
kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” đến thời điểm hiện nay
vẫn là ngoại lệ đối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta
không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine đơn thuần hoặc bất kỳ đơn liệu
pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh
(trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm đó, WHO đã yêu cầu
các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng đơn
trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào đầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng 15
điều trị sốt rét đến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô
hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm đã
khẳng định; chẳng hạn, P.yoelii hoặc P.berghei (kháng với Artemisinine và
Artemether) hoặc P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có
hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng đủ cảnh
báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]:
(i) Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại
Trung Quốc, việc dùng Artemisinine đơn trị liệu hơn một thập niên với
quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate
giảm đáng kể từ 1988-1999, nồng độ ức chế (IC 50 ) tăng lên gấp đôi,
nồng độ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc
Artemisinine dùng phác đồ đơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy
IC 50 vẫn ổn định từ 1998-2001, nhưng IC 90 và IC 99 phải tăng đến 2-4 lần,
điều đó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác
như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như thế;
(ii) Giảm hiệu lực thuốc từ các nghiên cứu đa quốc gia: hiệu quả điều trị
của Artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71-
87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên
đến 93.1%; tỷ lệ thất bại điều trị này không những do giảm hiệu lực mà
còn phụ thuộc vào mật độ KSTSR trước điều trị;
(iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh đơn lẻ: 4 trường hợp (2
trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại điều trị, xuất
hiện lại KSTSR vào các ngày D 14 , D 21 , D 17, sau khi các nhà lâm sàng đã
loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên
các bệnh nhân này không biểu hiện gì. 16
Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc
Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng
thuốc không hợp lý và không được quản lý hay theo dõi sau điều trị. Chính
điều đó khiến nảy sinh một số vấn đề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ điểm
chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P.
falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không đủ liệu trình đóng
một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng
[29], [32].
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đang
đe dọa một số hoạt động trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu
quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể
không kể đến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại đây, hợp
chất thuốc Artemisinine được giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, đặc biệt
ở Tiểu vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng
thuốc có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, đặc biệt là thuốc mới. Nếu
không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư tiền của vào
phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [18], [26].
1.1.2.2. Hiệu lực các phác đồ phối hợp thuốc
Đầu năm 2006, WHO kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới
nhanh chóng định hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp
lý và theo quan điểm chung là không dùng đơn trị liệu, tạm dừng ngay việc
sản xuất và tiếp thị phác đồ đơn trị liệu Artesunate nên một loạt quốc gia
hưởng ứng, trong đó đặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như
Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia,
Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [31]. Các cố gắng và nỗ lực trong
thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc sao
cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ điển; mặt khác phải thường 17
xuyên có biện pháp làm thế nào trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt
rét mới bắt đầu giới thiệu ra thị trường. Khám phá và phát minh ra một loại
thuốc sốt rét mới cần đầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể đến nguy
cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện hai mặt của một vấn đề nêu trên.
Do vậy, trong khi chờ đợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm
ngay trong thời điểm này chính là kéo dài hiệu quả hay nói đúng hơn là kéo
dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không để gia tăng đột biến
kháng thuốc. Một trong những chương trình hành động đó, tập trung vào phối
hợp thuốc có thành phần Artemisinine (ACTs) [7], [10], [37]. Các phác đồ
ACTs như Coartem, CV8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick,
Artekin, Arterakin cũng đã được nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức
trên thế giới như Thái lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc,
Myanmar cùng các nước châu Phi và đã được WHO khuyến cáo sử dụng [3],
[25].
Thử nghiệm hiệu quả điều trị in vivo test liên quan đến việc đánh giá lặp
lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân
được điều trị với những thuốc sốt rét đặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong
máu và có hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng được xem như chỉ điểm
giảm nhạy đối với KSTSR với thuốc đó. Khi những đánh giá như vậy được
tiến hành đồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn đại diện cho vùng
lưu hành sốt rét thì chương trình phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực
thuốc theo hướng mà có thể thay đổi khuyến cáo điều trị hoặc chính sách
thuốc để sớm đủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác đồ đó.
Gần đây Tổ chức Y tế thế giới cũng đã cập nhật thông tin và quy định
cũng như một số tiêu chuẩn trong đánh giá hiệu lực thuốc sốt rét trong điều trị
sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả
phác đồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia “Assessment and monitoring of 18
antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum
malaria”-WHO/2007 [38].
1.2. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc điều trị chống
kháng tại Việt Nam
1.2.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét
Kể từ sau ca bệnh đầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm P
.falciparum kháng thuốc Chloroquine (1961) ở Việt Nam do tác giả Power và
cộng sự báo cáo; sau đó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng điểm sốt
rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% giai đoạn 1976-1984
đến 55-90% giai đoạn 1985-1996 (T.N.Trung và cs., 1996) [11] biên giới
Việt-Lào (Bùi Đại và cs, 1965) [2]. Sau đó hiện tượng kháng do chủng
P.falciparum đa kháng với các thuốc sốt rét lần lượt được phát hiện: tỷ lệ
kháng với Amodiaquine 36,50% (T.N.Trung và cs,1986) [11] với
sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs, 1996) [13]. Cùng thời
điểm đó, P. falciparrum giảm đáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác
(Quinine và Mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với
nhóm thuốc có hiệu lực cao Artemisinin và dẫn suất đang là thử thách lớn
trong điều trị và quản lý bệnh nhân sốt rét, đặt biệt ở khu vực đa kháng thuốc
sốt rét tại miền Trung-Tây Nguyên [2], [10], [11].
Tại miền Bắc, từ năm 1966-1968 hiện tượng P. falciparrum kháng
Chloroquine được phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ, 1966); tiếp
theo đó hiện tượng kháng này được phát hiện ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và
cs, 1967) [9] và một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc
Thái. Riêng tại biên giới Tây Nam, chủng P. falciparrum kháng Chloroquine
xuất hiện sớm hơn và nặng hơn: tỷ lệ kháng chung (R I + R II + R III ) ở khu vực 19
này từ 1978-1979 là 85% và tăng nhanh đến 100% vào năm 1981-1982 (Bùi
Đại và cs, 1982) [2].
Quinine là một thuốc sốt rét được phát hiện và sử dụng trên 300 năm
nay và duy trì hiệu lực tương đối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 có
nhiều thông báo lẻ tẻ về sự giảm nhậy của P. falciparrum với Quinine: tỷ lệ
tái phát sau điều trị là 56% (Bùi Đại và cs, 1965) [2], ở miền Nam với tổng
liều Quinine trong 7 ngày có tỷ lệ kháng R I là 68% và R II + R III là 7% (Bùi
Đại và cs, 1972), những năm 1985-1990 hiện tượng P. falciparrum kháng
Quinine đã được khẳng định (T.N. Trung và cs, 1991; Nguyễn Văn Kim và
cs, 1990) [11] và đồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung
với Quinine là 43,4% (Nguyễn Duy Sĩ và cs, 1990) [2], [4], [9].
1.2.2. Hiệu lực phác đồ phối hợp điều trị chống kháng
Giải pháp kéo dài hiệu lực của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ ký
sinh trùng sốt rét kháng thuốc được lựa chọn là sử dụng phối hợp thuốc có
gốc Artemisinin (ACTs). Trước tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp với
mức độ kháng cao trên diện rộng, ACTs đã được khuyến cáo đưa vào điều trị
sốt rét do P. falciparrum ở Việt Nam cũng như một số quốc gia có sốt rét lưu
hành trên thế giới. Tuy nhiên, bên cạnh việc chỉ định sử dụng thuốc cần phải
xây dựng các sentinel và hệ thống giám sát kháng thuốc để có thể kịp thời
cảnh báo khả năng thất bại điều trị của phối hợp thuốc này, nhất là ở khu vực
miền Trung-Tây Nguyên nơi có tỷ lệ mắc sốt rét cao và là cái “nôi” kháng
thuốc sốt rét của cả nước. Từ những quan điểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả điều
trị và độ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp sẽ rất hữu ích trong
việc quyết định có hay không dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến, danh
mục thuốc sốt rét thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia phù hợp với
từng giai đoạn [9], [11], [12]. 20
Một trong những thuốc ACTs đầu tiên ra đời tại Việt Nam là CV-8 được
Viện Nghiên cứu Y học nhiệt đới Sanya và Trường Đại học Trung y dược
Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều đơn vị nghiên cứu ở Việt Nam
như Bệnh viện Chợ Rẫy-TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn,
Trung tâm đào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền TP. Hồ Chí Minh, Bệnh
viện đa khoa Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh viện Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện
đa khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình Thuận, Xí nghiệp dược phẩm
Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-
CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1996-2000 [8],
[9], [15], [25]. CV-8 có 4 thành phần (Dihydroartemisinine + Piperaquine +
Primaquine + Trimethoprim), qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm,
phối hợp thuốc CV-8 đã chứng tỏ được các ưu điểm vượt trội là có hiệu lực
điều trị cao, tỷ lệ thất bại điều trị thấp, tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng
đầy đủ ACPR là 97,5-100%, thời gian điều trị ngắn (3 ngày), được cộng đồng
dễ chấp nhận, giá thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện có
trong nước. Từ năm 2003 đến nay, phối hợp thuốc CV-8 đã được chính thức
bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc
CV-8 vẫn còn tồn tại một số nhược điểm là có đến 4 thành phần phối hợp,
trong đó có Primaquine nên không thể sử dụng, chỉ định điều trị rộng rãi cho
tất cả các đối tựợng bệnh nhân là phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có
bệnh gan, thận ; nên cần phải tìm kiếm thêm một thuốc có gốc Artemisinine
khác để phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta [4], [8], [15].
Trên cơ sở thành công của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp
Artekin/Arterakin/CV-artecan (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và
Artequick (Artemisinine + Piperaquine) có thể được xem như một dạng CV-8
cải tiến khi bỏ bớt đi hai thành phần Primaquine và Trimethoprim, nhưng vẫn
đảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P.