Tiến Sĩ Nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin 3

MỤC LỤC
Trang bìa phụ
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ .1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN . 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ NHÓM KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID VÀ AMIKACIN 3
1.1.1. Cấu trúc hóa học 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học . 3
1.1.3. Đặc điểm dược lực học 5
1.1.4. Liều dùng và chế độ liều của kháng sinh aminoglycosid 9
1.2. MỐI LIÊN QUAN DƯỢC ĐỘNG HỌC/ DƯỢC LỰC HỌC (PHARMACOKINETIC / PHARMACODYNAMIC – PK/PD) CỦA KHÁNG SINH VÀ KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID . 12
1.2.1. Chỉ số PK/PD của kháng sinh và ứng dụng 12
1.2.2. Chỉ số dược động học- dược lực học của aminoglycosid . 15
1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ VÀ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN . 19
1.3.1. Giám sát điều trị 19
1.3.2. Giám sát điều trị khi sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid . 20
1.3.3. Một số nghiên cứu tại Việt Nam về chế độ liều của aminoglycosid và giám sát nồng độ của aminoglycosid: . 28
1.4. ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC VÀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID 29
1.4.1. Đại cương về đánh giá sử dụng thuốc . 29
1.4.2. Vai trò của dược sĩ trong công tác đánh giá sử dụng thuốc 30
1.4.3. Một số nghiên cứu về đánh giá sử dụng kháng sinh aminoglycosid. 32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . 34
2.1.1. Lựa chọn bệnh viện nghiên cứu 34
2.1.2. Đối tượng của nghiên cứu hồi cứu 34
2.1.3. Đối tượng của nghiên cứu tiến cứu: 35
2.2. MẪU NGHIÊN CỨU . 36
2.2.1. Nghiên cứu hồi cứu . 36
2.2.2. Nghiên cứu tiến cứu 38
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 40
2.3.1. Nghiên cứu hồi cứu . 40
2.3.2. Nghiên cứu tiến cứu: . 41
2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 45
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46
3.1. NGHIÊN CỨU HỒI CỨU VỀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG AMIKACIN 46
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu . 46
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn . 50
3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc 54
3.2. NGHIÊN CỨU TIẾN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG AMIKACIN 64
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân của mẫu nghiên cứu tiến cứu . 64
3.2.2. Các đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn và phác đồ kháng sinh 65
3.2.3. Đặc điểm về liều dùng và cách dùng amikacin . 68
3.2.4. Đánh giá hiệu quả sử dụng của amikacin 69
3.2.5. Đánh giá tính an toàn của amikacin 73
3.2.6. Một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh, khả năng không đạt ngưỡng tối ưu của nồng độ đỉnh, nồng độ đáy, Cpeak/MIC và tăng nồng độ creatinin huyết thanh . 75
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN . 80
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU . 80
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu . 80
4.1.2. Bàn về đặc điểm chức năng thận . 81
4.2. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ NHIỄM KHUẨN . 83
4.2.1. Về bệnh lý nhiễm khuẩn của các bệnh nhân . 83
4.2.2. Bàn luận về xét nghiệm vi khuẩn gây bệnh . 84
4.3. Bàn luận về đặc điểm dùng thuốc . 90
4.3.1. Về phác đồ kháng sinh có aminoglycosid . 90
4.3.2. Về liều dùng của kháng sinh aminoglycosid . 92
4.3.3. Về chế độ liều của kháng sinh aminoglycosid 96
4.3.4. Bàn luận về cách dùng của aminoglycosid . 98
4.4. BÀN LUẬN VỀ CÁC NỒNG ĐỘ AMIKACIN TRONG HUYẾT THANH 100
4.4.1. Về các nồng độ và chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị . 100
4.4.2. Bàn luận về an toàn điều trị . 105
4.5. BÀN LUẬN VỀ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ 107
4.5.1. Giám sát điều trị trong nghiên cứu hồi cứu: 107
4.5.2. Giám sát điều trị trong nghiên cứu tiến cứu: . 109
4.6. BÀN LUẬN VỀ MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU . 109
4.6.1. Hạn chế của nghiên cứu hồi cứu: 109
4.6.2. Hạn chế của nghiên cứu tiến cứu: . 110
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 111
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Quyết định giao đề tài nghiên cứu cấp bộ và cấp thành phố
Phụ lục 2: Mẫu phiếu tóm tắt bệnh án nội trú
Phụ lục 3: Mẫu phiếu nhập tin bổ sung
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu hồi cứu
Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tiến cứu
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AUC
:
Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian
(Area Under the Curve of Concentration versus Time)
AUC0-24
:
Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian từ thời điểm 0 tới 24h
(Area Under the Curve of Concentration versus Time from 0 to 24h)
BN
:
Bệnh nhân
BV
:
Bệnh viện
BV 108
:
Bệnh viện trung ương quân đội 108
BV BM
:
Bệnh viện Bạch Mai
BV SP
:
Bệnh viện Saint Paul
BV TN
:
Bệnh viện Thanh Nhàn
Clcr
:
Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)
CLSI
:
Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ
(Clinical and Laboratory Standards Institute)
Cmax
:
Nồng độ tối đa trong huyết tương
Cpeak
:
Nồng độ đỉnh trong huyết tương
Ctrough
:
Nồng độ đáy trong huyết tương
DUE
:
Đánh giá sử dụng thuốc (Drug Use Evaluation)
EID
:
Chế độ liều giãn cách (Extended-Interval Dosing)
EUCAST
:
Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Gr (-)
:
Gram âm
Gr (+)
:
Gram dương
IATDMCT
:
Hiệp hội quốc tế về giám sát điều trị thuốc và độc chất học lâm
sàng (International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology)
KS
:
Kháng sinh
MBC
:
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (Minimum Bactericidal Concentration)
MDD
:
Chế độ liều nhiều lần/ngày (Multiple Daily Dosing)
MIC
:
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)
MIC90
:
Nồng độ ức chế tối thiểu sự phát triển 90% vi khuẩn
MUE
:
Đánh giá sử dụng thuốc (Medication Use Evaluation)
NK
:
Nhiễm khuẩn
ODD
:
Chế độ liều một lần/ngày (Once Daily Dosing)
OR
:
Tỷ suất chênh (Odds Ratio)
PAE
:
Hiệu quả sau kháng sinh (Post Antibiotic Effect)
PD
:
Dược lực học (Pharmacodynamic)
PK
:
Dược động học (Pharmacokinetic)
TDM
:
Giám sát điều trị (Therapeutic Drug Monitoring)
TM
:
Tĩnh mạch
Vd
:
Thể tích phân bố
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
Liều dùng amikacin trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
10
1.2
Hiệu chỉnh liều của amikacin theo chức năng thận-1
10
1.3
Hiệu chỉnh liều của amikacin theo chức năng thận -2
11
1.4
Giảm liều amikacin theo độ thanh thải creatinin
11
1.5
Các loại kháng sinh và chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả tương ứng
14
1.6
Hướng dẫn về các nồng độ cần đạt trong huyết thanh
21
1.7
Liều dùng của amikacin chế độ ODD theo hướng dẫn Sanford
24
3.1
Tuổi và giới tính của bệnh nhân tại bốn bệnh viện
46
3.2
Đặc điểm về thời gian điều trị amikacin
48
3.3
Chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
49
3.4
Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu
51
3.5
Xét nghiệm tìm vi sinh vật gây bệnh của bệnh nhân nghiên cứu
52
3.6
Kết quả phân lập vi sinh vật gây bệnh
53
3.7
Phác đồ kháng sinh
55
3.8
Liều dùng của kháng sinh amikacin
56
3.9
Phân tích hồi quy logistic ảnh hưởng của các yếu tố đến liều dùng của amikacin
58
3.10
Phân tích hồi quy tuyến tính ảnh hưởng của các yếu tố đến liều dùng (tính theo cân nặng) của amikacin
59
3.11
Liều dùng amikacin theo các mức chức năng thận
60
3.12
Cách dùng của kháng sinh amikacin
62
3.13
Giám sát sử dụng kháng sinh amikacin
63
3.14
Biến cố (ADE) trên thận gặp phải trong mẫu nghiên cứu
64
3.15
Đặc điểm mẫu nghiên cứu tiến cứu
65
3.16
Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn và phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu tiến cứu
66
3.17
Đặc điểm về vi khuẩn trong mẫu bệnh nhân nghiên cứu tiến cứu
67
3.18
Đặc điểm về vi khuẩn tại các bệnh viện
68
3.19
Liều dùng và cách dùng amikacin
69
3.20
Nồng độ đỉnh trung bình theo các mức liều
71
3.21
Tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh ở các mức liều dùng (mg/lần)
71
3.22
Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mức Cpeak/MIC
73
3.23
Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mức nồng độ đáy theo các mức liều
74
3.24
Tỷ lệ bệnh nhân có ADE trên thận (tăng nồng độ creatinin huyết thanh)
75
3.25
Phân tích hồi quy tuyến tính ảnh hưởng của các yếu tố đến nồng độ đỉnh Cpeak
76
3.26
Phân tích hồi quy logistic ảnh hưởng của các yếu tố đến khả năng đạt các mức nồng độ đỉnh
77
3.27
Phân tích hồi quy logistic ảnh hưởng của các yếu tố đến khả năng đạt các mức nồng độ đáy, có ADE trên thận
78
3.28
Khả năng đạt chỉ số PK/PD theo MIC của vi khuẩn phân lập từ bệnh nhân và MIC quần thể vi khuẩn ở từng bệnh viện trên bệnh nhân dùng ODD
79
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình
Tên hình
Trang
1.1
Cấu trúc hóa học của một số kháng sinh aminoglycosid
3
1.2
Mô hình dược động học của aminoglycosid
5
1.3
Các chỉ số PK/PD
14
1.4
Nồng độ thuốc trong máu của hai chế độ liều của aminoglycosid: 1lần/ngày và 3 lần/ngày (cách 8 giờ)
17
1.5
Toán đồ Hartforf xác định khoảng đưa liều của gentamicin
27
2.1
Mẫu nghiên cứu hồi cứu tại từng bệnh viện
38
3.1
Phân bố bệnh nhân theo các mức chức năng thận theo creatinin huyết thanh (trái) và theo độ thanh thải creatinin (phải)
50
3.2
Kết quả phân lập vi khuẩn
54
3.3
Các chế độ liều của amikacin tại 4 bệnh viện
57
3.4
Phân bố liều dùng của amikacin theo chức năng thận
60
3.5
Liều dùng trung bình của amikacin theo các mức chức năng thận
61
3.6
Phân bố nồng độ đỉnh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (theo liều dùng tính theo cân nặng)
70
3.7
Phân bố nồng độ đỉnh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (theo liều dùng tính theo tổng lượng thuốc)
70
3.8
Đánh giá về nồng độ đỉnh của bệnh nhân trong toàn mẫu nghiên cứu
72
3.9
Tỷ số Cpeak/MIC của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
72
3.10
Nồng độ đáy của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
73
3.11
Nồng độ đáy của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo liều dùng
74
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh được sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn Gram (-) nặng. Đây là nhóm kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và nồng độ thuốc liên quan chặt chẽ với hiệu quả và tính an toàn. Cho đến nay, y văn đã công nhận có thể sử dụng một số tiêu chí để đánh giá tính hiệu quả và tính an toàn của nhóm kháng sinh này như: nồng độ đỉnh Cpeak cần phải đạt sao cho tỷ lệ Cpeak/ MIC cần ≥ 8, đặc biệt với một số vi khuẩn Gr(-); nồng độ đáy Ctrough cần thấp dưới ngưỡng quy định để đảm bảo tính an toàn cho bệnh nhân.
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy liều lượng của aminoglycosid (tính theo cân nặng của bệnh nhân) cần phải tăng lên để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn, đặc biệt là đối với các bệnh nhân nhiễm trùng nặng. Các nghiên cứu cũng chứng minh tính ưu việt của chế độ liều một lần/ngày (once daily dosing - ODD) vì ODD giúp nâng cao hiệu quả và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc. Trong thực tế, tại nhiều nước phát triển như Mỹ, Pháp, Úc ., các kháng sinh nhóm aminoglycosid đã được chuyển sang dùng theo chế độ liều ODD, đồng thời giám sát nồng độ thuốc trong huyết thanh được coi là xét nghiệm thường qui khi sử dụng các kháng sinh nhóm này.
Tại Việt Nam, chế độ liều của aminoglycosid hiện dùng không thống nhất giữa các bệnh viện, một số bác sĩ đã chuyển sang kê đơn theo chế độ liều ODD, số khác vẫn duy trì chế độ liều kinh điển 2-3 lần/ngày. Thêm vào đó thói quen sử dụng liều theo ống khiến cho liều tính theo mg/kg cân nặng của bệnh nhân dao động rất nhiều. Các hướng dẫn kê đơn hiện nay qui định không thống nhất về chế độ liều của các aminoglycosid cũng gây khó khăn cho bác sỹ trong kê đơn nhóm thuốc này.