Thạc Sĩ Nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và Cisplatin điều trị ung thư cổ tử

Luận án tiến sĩ năm 2013
Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb
Định dạng file word




MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Gánh nặng của ung thư cổ tử cung. 3
1.2. Giải phẫu, cấu trúc mô học cổ tử cung. 4
1.2.1. Giải phẫu. 4
1.2.2. Cấu trúc mô học ở cổ tử cung. 6
1.3. Yếu tố nguy cơ mắc ung thư cổ tử cung. 6
1.3.1. Human Papilloma Virus. 6
1.3.2. Các yếu tố nguy cơ khác. 7
1.4. Tiến triển tự nhiên của ung thư cổ tử cung. 8
1.5. Các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung. 10
1.5.1. Xét nghiệm tế bào học âm đạo. 10
1.5.2. Nghiệm pháp axit acetic. 11
1.5.3. Nghiệm pháp Lugol. 11
1.6. Các phương pháp chẩn đoán ung thư cổ tử cung. 11
1.6.1. Các phương pháp chẩn đoán các tổn thương sớm 11
1.6.1.1. Xét nghiệm HPV. 12
1.6.1.2. Soi cổ tử cung. 12
1.6.1.3. Sinh thiết cổ tử cung. 12
1.6.1.4. Sinh thiết nội mạc tử cung. 13
1.6.2. Chẩn đoán ung thư cổ tử cung xâm lấn. 13
1.6.2.1. Triệu chứng lâm sàng. 13
1.6.2.2. Xét nghiệm cận lâm sàng. 14
1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn ung thư cổ tử cung. 16
1.7. Điều trị ung thư cổ tử cung. 19
1.7.1. Điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tại chỗ. 19
1.7.2. Điều trị UTCTC giai đoạn FIGO IA 20
1.7.3. Điều trị UTCTC giai đoạn IB-IIA 20
1.7.4. Điều trị UTCTC giai đoạn IIB-III 21
1.7.5. Điều trị UTCTC giai đoạn IV 23
1.7.6. Những tiến bộ trong điều trị UTCTC 24
1.7.6.1. Xạ trị gia tốc trong điều trị ung thư cổ tử cung. 24
1.7.6.2. Ứng dụng xạ trị áp sát trong điều trị UTCTC. 27
1.7.6.3. Xạ trị phối hợp với hóa trị 31
1.7.6.4. Điều trị đích. 31
1.8. Một số đặc điểm về thuốc Cisplantin sử dụng trong nghiên cứu. 32
1.9. Độc tính trong điều trị ung thư CTC bằng hóa xạ trị đồng thời 34
1.10. Một số kết quả nghiên cứu ngoài nước và trong nước. 35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu. 38
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân. 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu. 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: 40
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu. 40
2.2.3. Các bước tiến hành. 41
2.2.3.1. Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị 41
2.2.3.2. Điều trị 42
2.2.3.3. Quy trình đánh giá và theo dõi bệnh nhân. 48
A. Đánh giá kết quả điều trị 48
B. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn. 50
* Tác dụng phụ trên hệ huyết học, gan, thận. 50
* Biến chứng xa: trên hệ tiết niệu và tiêu hóa. 51
2.4. Thu thập và xử lý số liệu. 51
2.5. Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu. 52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. 55
3.1.1. Tuổi 55
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng xuất hiện đầu tiên. 56
3.1.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện. 56
3.1.4. Đặc điểm xâm lấn. 57
3.1.5. Giai đoạn bệnh. 58
3.1.6. Đặc điểm mô bệnh học. 59
3.1.7. So sánh nồng độ trung bình chất chỉ điểm u SCC-Ag huyết thanh trước và sau điều trị 60
3.2. Kết quả điều trị 61
3.2.1 Kết quả gần. 61
3.2.1.1. Kết quả đáp ứng. 61
3.2.1.2. Kết quả đáp ứng theo nhóm tuổi 62
3.2.1.3. Kết quả đáp ứng theo giai đoạn bệnh. 62
3.2.1.4. Kết quả đáp ứng theo tình trạng thiếu máu. 63
3.2.1.5. Kết quả đáp ứng theo mô bệnh học. 63
3.2.2. Kết quả xa. 64
3.2.2.1. Tử vong sau điều trị 64
3.2.2.2. Sống thêm toàn bộ. 64
3.2.2.3. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn. 65
3.2.2.4. Sống thêm toàn bộ theo tuổi 66
3.2.2.5. Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng. 67
3.2.2.6. Sống thêm toàn bộ theo tình trạng thiếu máu. 69
3.2.2.7. Tái phát và di căn. 70
3.3. Độc tính và tác dụng không mong muốn. 71
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận. 71
3.3.1.1. Độc tính chung. 71
3.3.1.2. Hạ bạch cầu. 72
3.3.1.3. Hạ bạch cầu hạt trung tính. 73
3.3.1.4. Độc tính hạ huyết sắc tố. 74
3.3.1.5. Độc tính hạ tiểu cầu. 75
3.3.1.6. Độc tính trên gan. 76
3.3.1.7. Độc tính trên thận. 77
3.3.2. Biến chứng muộn do xạ trị 77
3.3.2.1. Biến chứng trên hệ tiêu hóa và tiết niệu. 77
3.3.2.2. Biến chứng muộn sau điều trị theo năm 78
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 79
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu. 79
4.1.1. Tuổi 79
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng. 80
4.1.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện. 81
4.1.4. Đặc điểm xâm lấn. 82
4.1.5. Giai đoạn bệnh. 83
4.1.6. Đặc điểm mô bệnh học. 84
4.1.7. Đặc điểm chất chỉ điểm u SCC-Ag huyết thanh. 86
4.2. Kết quả điều trị 87
4.2.1 Kết quả gần. 87
4.2.1.1. Kết quả đáp ứng. 87
4.2.1.2. Kết quả đáp ứng theo nhóm tuổi 89
4.2.1.3. Kết quả đáp ứng theo giai đoạn bệnh. 89
4.2.1.4. Kết quả đáp ứng theo tình trạng thiếu máu. 89
4.2.1.5. Kết quả đáp ứng theo mô bệnh học. 90
4.2.2. Kết quả xa. 91
4.2.2.1. Tử vong sau điều trị 91
4.2.2.2. Sống thêm toàn bộ. 92
4.2.2.3. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn. 94
4.2.2.4. Sống thêm toàn bộ theo tuổi 95
4.2.2.5. Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng. 95
4.2.2.6. Sống thêm toàn bộ theo tình trạng thiếu máu. 96
4.2.2.7. Tái phát và di căn. 96
4.3. Độc tính và tác dụng không mong muốn. 97
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận. 97
4.3.1.1. Hạ bạch cầu: 97
4.3.1.2. Hạ bạch cầu hạt trung tính. 99
4.3.1.3. Hạ huyết sắc tố. 100
4.3.1.4. Hạ tiểu cầu. 101
4.3.1.5. Độc tính trên gan và thận. 102
4.3.2. Biến chứng muộn. 103
KẾT LUẬN 106
KIẾN NGHỊ 108




ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung là một trong ba ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên toàn thế giới. Năm 2008, có 529.800 ca mới mắc UT CTC (chiếm 9% tổng số mới mắc do các ung thư) và 275.100 ca tử vong (chiếm 8% tổng số chết vì ung thư), trong tổng số các ca chết vì UT CTC thì Châu Phi có 53.000 ca, vùng Mỹ la tinh và Caribe (31.700 ca), Châu Á (159.800 ca). Hơn 85% các trường hợp mới mắc và tử vong ở các nước đang phát triển [30].
Tại Việt Nam, theo kết quả ghi nhận ung thư tại Hà nội trong 20 năm (1988 đến 2007), trong số 28.672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư thì có 2.093 trường hợp ung thư cổ tử cung chiếm 7,3% tổng số ung thư ở nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ASR là 6,8/100.000 dân [10].
Mặc dù, các biện pháp sàng lọc, phát hiện sớm ung thư CTC đã được áp dụng nhưng tỷ lệ ung thư CTC giai đoạn muộn không mổ được (IIB, III) vẫn chiếm trên 50% số trường hợp ung thư CTC mới. Đối với các giai đoạn sớm, ung thư CTC có tỷ lệ chữa khỏi cao bằng phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần, hoặc phối hợp cả hai phương pháp [17],[23],[24]. Tuy nhiên, các bệnh nhân ở giai đoạn muộn như IIB, III có kết quả điều trị tại vùng thấp và thường xuất hiện tái phát di căn xa, chính điều này đã thúc đẩy các nghiên cứu mới tìm ra các hướng điều trị hiệu quả hơn với những trường hợp bệnh lan rộng, một trong những phác đồ được đề cập đến đó là hoá chất kết hợp với xạ trị đồng thời. Vai trò của hoá chất đồng thời với xạ trị nhằm mục đích làm tăng độ nhạy cảm của u với xạ trị đồng thời có tác dụng tiêu diệt các tổn thương vi di căn [33],[36],[99]. Một loạt các thử nghiệm tiến cứu đã chỉ ra rằng hoá chất đặc biệt là Cisplatin kết hợp đồng thời với xạ trị cho kết quả có ý nghĩa so với xạ trị đơn độc [80],[101],[121].
Trong thực hành xạ trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB- IIIB có sự phối hợp giữa xạ ngoài và xạ trong, đối với xạ ngoài người ta sử dụng máy gia tốc với chùm photon, còn đối với xạ trong có thể sử dụng xạ trị áp sát suất liều thấp bằng nguồn Radium 226, Cesium 137 với kỹ thuật nạp nguồn sau hoặc sử dụng xạ trị áp sát suất liều cao bằng nguồn Ir-192 [5],[25]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây nhờ sự phát triển của công nghệ điện tử và máy tính xạ trị áp sát suất liều cao với nguồn Ir-192 đã dần thay thế xạ trị áp sát suất liều thấp. Đối với các bệnh nhân điều trị bằng xạ trị áp sát suất liều thấp, mỗi lần xạ trị bệnh nhân phải nằm liên tục trong buồng cách ly từ 30-40 giờ, trong khi đó với các bệnh nhân điều trị bằng xạ trị áp sát suất liều cao Ir-192 sử dụng hệ thống tính liều hiện đại, mức độ cố định bệnh nhân tốt hơn, mỗi lần điều trị chỉ kéo dài không quá 30 phút và khả năng kiểm soát tại chỗ, tại vùng tốt [2],[9],[16],[54]. Tại Bệnh viện K, xạ trị áp sát liều cao bắt đầu được áp dụng trong điều trị ung thư CTC từ tháng 8/2008, bước đầu đem lại kết quả điều trị khả quan, thời gian điều trị ngắn, tỷ lệ biến chứng mức độ nặng thấp. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb" với mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và Cisplatin trong điều trị ung th ư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb.
2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ ngoài và Cisplatin trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb.




CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. GÁNH NẶNG CỦA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
Gánh nặng do ung thư trên toàn thế giới ngày càng cao do sự gia tăng tuổi thọ, tăng trưởng dân số, thói quen ăn uống, hút thuốc lá, lối sống. Theo GLOBOCAN 2008, mỗi năm có khoảng 12.700.000 trường hợp mới mắc và 7.600.000 ca tử vong do ung thư. Trong số này, có 56% các trường hợp mới mắc và 64% các ca tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển.
Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong ba ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên toàn thế giới, hơn 85% các trường hợp mới mắc và tử vong ở các nước đang phát triển. Khu vực có tỉ lệ mắc và chết cao nhất là Đông và Tây Phi (ASR trên 30/100.000 dân), tiếp đó là Nam phi (26,8/100.000 dân), Nam- Trung á (24,6/100.000 dân), Nam Mỹ (23,9/100.000 dân), Trung phi (23,0/100.000 dân). Các vùng mắc thấp trên thế giới là Tây á, Bắc Mỹ và Australia [30].





TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT:
1. Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng (2001), “Tình hình mắc ung thư ở Việt nam năm 2000”, Tạp chí thông tin Y dược 2/2002- Bộ Y tế- Viện thông tin Y học , tr 3-11.
2. Cung Thị Tuyết Anh, Nguyễn Anh Khôi, Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Chấn Hùng (2009), “ Đánh giá bước đầu hoá-xạ trị đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB”, tạp chí Y Hoc TP. Hồ Chí Minh, tập 9 phụ bản số 1,tr.168 – 176.
3. Văn Quang Anh (2009), “Giá trị của SCC-AG huyết thanh, xạ hình xương trong theo dõi kết quả điều trị ung thư cổ tử cung”, Luận văn thạc sỹ y học. Học viện quân y.
4. Đặng Thị Việt Bắc (2006), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và một số yếu tố nguy cơ tái phát, di căn sau điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn I - II tại bệnh viện K từ 2001-2005”. Luận văn thạc sỹ Y học, trường Đại học Y Hà Nội.
5. Bùi Diệu (2007), “Đánh giá kết quả điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB - IIA có sử dụng tia xạ tiền phẫu bằng Caesium 137”. Luận án tiến sỹ Y học, trường Đại học Y Hà Nội.
6. NguyÔn B¸ §øc (2003), "Hãa chÊt ®iÒu trÞ bÖnh ung th ”, Nhµ xuÊt b¶n y häc.
7. Nguyễn Bá Đức (2001), “Ung thư cổ tử cung - Bài giảng ung thư học”, Nhà xuất bản Y học, tr 259 - 267.
8. Nguyễn Bá Đức (2007). Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, tr 325 - 332.
9. Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu, Tô Anh Dũng và cs (2004), “Kết quả bước đầu áp dụng điều trị hóa chất – tia xạ đồng thời ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB”, Y Học TP.HCM, Tập 8, phụ bản số 4: tr.346-351.
10. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Hoài Nga (2008), “Tình hình mắc bệnh ung thư ở phụ nữ Hà nội giai đoạn 1988-2007”, Tạp chí ung thư học Việt Nam, số 1/2008 chuyên đề đặc biệt, tr.20-26.
11. Nguyễn Trường Kiên (2003). “Đánh giá kết quả điều trị phối hợp phẫu thuật và tia xạ trong ung thư cổ tử cung giai đoạn IB, IIA, IIB từ năm 1992-1998”. Luận văn thạc sỹ Y học, trường Đại học Y khoa Hà Nội.
12. Trần Thị Phương Mai (2003), “Nhận xét 89 trường hợp ung thư CTC tại viện BVBM-TSS trong 6 năm 1992-1997”, Tạp chí y học thực hành số 1, tr 37-39.
13. Lưu Văn Minh và Cs (1997), “ Tổng kết 5034 trường hợp UTCTC điều trị tại TTUB-TPHCM trong 5 năm 1990-1994”, Y học TP Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề ung thư, 1997.
14. Trần Tứ Quý , Nguyễn Hồng Long (2005), “ Đánh giá bước đầu điều trị hóa xạ đồng thời ung thư cổ tử cung”, Tạp chí Y học thực hành số 489/2004, tr 217-219.
15. Trần Nam Thắng (2002). “Đối chiếu giai đoạn lâm sàng trước điều trị và sau phẫu thuật có kết quả mô bệnh học của ung thư cổ tử cung giai đoạn IB – IIB”. Luận văn Bác sỹ nội trú, trường Đại học Y Hà Nội.
16. Lê Phúc Thịnh (2005), “ Xạ trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng (IIB-IIIB) với xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao”, Đặc san ung thư học, quý II/2005, tr 119-127.
17. Lê Phong Thu (2009), “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung giai đoạn IB - IIA trước và sau xạ trị tiền phẫu”. Luận văn thạc sỹ Y học, trường Đại học Y Hà Nội.
18. Trần Văn Thuấn (2007), Sàng lọc phát hiện sớm Bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà nội, tr.59-74.
19. Ngô Thị Tính (2005), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điều trị ung thư cổ tử cung IIB - IIIb tại bệnh viện K từ 9/2000-9/2005”. Luận văn thạc sỹ Y học, trường đại học Y Hà Nội.
20. Ngô Thị Tính (2011), “Nghiên cứu mức xâm lấn của ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIB qua lâm sàng, cộng hưởng từ và kết quả điều trị tại Bệnh viện K từ 2007-2009”. Luận án tiến sỹ Y học, trường đại học Y Hà Nội.
21. Trường Đại học Y Hà Nội(2001), “Mô học và Phôi thai học”. Nhà xuất bản Y học.
22. Trường Đại học Y Hà Nội (2004). Bài giảng sản phụ khoa tập II. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr 110-115.
23. Nguyễn Quốc Trực, Nguyễn Văn Tiến và cộng sự (2005), “Điều trị ung thư CTC giai đoạn IB-IIA tại bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh),Y học Thành phố Hồ Chí Minh, hội thảo phòng chống ung thư, Thành phố Hồ Chí Minh số 4, tr. 518 - 525.
24. Nguyễn Văn Tuyên (2008), “Nghiên cứu điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-II bằng phương pháp phẫu thuật kết hợp với xạ trị và một số yếu tố tiên lượng”. Luận án tiến sỹ Y học.
25. Vũ Hoài Nam (2010), “ Đánh giá kết quả xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn IB – IIA bằng Iridium 192 tại Bệnh viện K”, Luận văn thạc sỹ y học. Đại học Y Hà nội.
26. Nguyễn Vượng và cs (2007), “Virút sinh u nhú ở người (HPV): mối liên quan với viêm, u, ung thư, đặc biệt ung thư cổ tử cung”. Y học Việt nam số đặc biệt, tập 330, tháng 1/2007.

TIẾNG ANH:

27. Abu-Rustum NR, Lee S, Correa A, et al(2001), “ Compliance with and acute hematologic toxic effects of chemoradiation in indigent women with cervical cancer”, Gynecol Oncol, 81:88-91.
28. American Joint Committee on Cancer (2010), “Cancer Staging Handbook”, Springer, pp 476-477.
29. Arai T, Nakano T, Morita S, Sakashita K, Nakamura YK, Fukuhisa K. (1992), “ High-dose-rate remote afterloading intracavitary radiation therapy for cancer of the uterine cervix. A 20-year experience”, Cancer. Jan 1;69(1):175-80.
30. Arbyn M, Castellsague X, de Sanjose S. (2008), Worldwide burden of cervical cancer in 2008. Ann Oncol 2011;22:2675-2686.
31. Ayhan A., Baykal C. (2004), “A comparision of FIGO stage IB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma”, Int J Gynecol Cancer, 14, pp. 279 – 285.
32. Azria, E., Morice, P., Haie-Meder, C., Thoury, A., Pautier, P., Lhomme, C., Duvillard, P., Castaigne, D. (2005), “Results of Hysterectomy in Patients With Bulky Residual Disease at the End of Chemoradiotherapy for Stage IB2/II Cervical Carcinoma” Ann. Surg. Oncol. 12: 332-337.
33. Banuelos, C. A., Banath, J. P., Kim, J.-Y., Aquino-Parsons, C., Olive, P. L. (2009), “H2AX Expression in Tumors Exposed to Cisplatin and Fractionated Irradiation”, Clin. Cancer Res. 15: 3344-3353.
34. Barranger, E., Cortez, A., Grahek, D., Callard, P., Uzan, S., Darai, E. (2004), “Laparoscopic Sentinel Node Procedure for Cervical Cancer: Impact of Neoadjuvant Chemoradiotherapy. Ann. Surg. Oncol”, 11: 445-452.
35. Barranger, E., Coutant, C., Cortez, A., Uzan, S., Darai, E. (2005), “Sentinel node biopsy is reliable in early-stage cervical cancer but not in locally advanced disease”, Ann Oncol 16: 1237-1242.
36. Boeckman, H. J., Trego, K. S., Turchi, J. J. (2005), “Cisplatin Sensitizes Cancer Cells to Ionizing Radiation via Inhibition of Nonhomologous End Joining”, Mol Cancer Res 3: 277-285.
37. Borley N. (2008): “True Pelvis, pelvic floor and perineum” in Gray’s Anatomy 39[SUP]th[/SUP] Edition: The Anatomical basis of Clinical Practice; Elsevier Churchill Livingstone: 1357-1366.
38. Bradley J. Monk, Michael W. Sill, Robert A. Burger, Heidi J. Gray, Thomas E. Buekers, and Lynda D. Roman (2009), “Phase II Trial of Bevacizumab in the Treatment of Persistent or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Cervix:A Gynecologic Oncology Group Study”, Journal of clinical oncology. Vol. 27 no.7: 1069-1074.
39. Bruner DW, Lanciano R, Keegan M. et al (1993). Vaginal stenosis and ***ual function following intracavitary radiation for the treatment of cervical and endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;27:825–30.
40. Carlos A, Perez A, Luther W (1999). Principle and Practice of Radiation Oncology. Second Edition. Lippincott Company. Philadenphia.
41. Chen SW, Liang JA, Hung YC, Yeh LS, Chang WC, Lin WC, Yang SN, Lin FJ (2006), “Concurrent weekly cisplatin plus external beam radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for advanced cervical cancer: a control cohort comparison with radiation alone on treatment outcome and complications”, Int J Radiat Oncol Biol Phys; 66: 1370–1377.
42. Chen SW, Liang JA, Yeh LS et al (2004). Comparative study of reference points by dosimetric analyses for late complications after uniform external radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:663-71.
43. Chung YL, Jian JJ, Cheng SH, Hsieh CI, Tan TD, Chang HJ, Hung CF, Horng CF, Soong T, Tsou MH (2005), “Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy with concurrent and adjuvant cisplatin-based chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a phase I/II study”,Gynecol Oncol 2005; 97: 126–135.
44. Classe JM, Rauch P, Rodier JF, at al (2006), “Surgery after concurrent chemoradiotherapy and brachytherapy for the treatment of advanced cervical cancer: morbidity and outcome: results of a multicenter study of the GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer)”.Gynecol Oncol. Sep;102(3):523-529.
45. Crissman J. D., Makuch R., Budhraja M. (1985), “Histopathologic grading of squamous cell carcinoma of the uterine cervix. An avaluation of 70 stage IB patients”, Cancer, 55, pp. 1590 - 1596.
46. Demanes DJ, Rodriguez RR, Bendre DD (1999), “High dose rate transperineal interstitial brachytherapy for cervical cancer, high pelvic control and low complication rate”, Int J Radiat Oncol Biol Phys; 45(1); pp 105-112.
47. E Song, N. Lee, J. Kwak, J. Kim, H. K. Lee and C. Yim (2008). Concurrent chemoradiotherapy using high-dose rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer . Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO.Vol 26, No 15S (May 20 Supplement): 16568

48. Eifel PJ, Levenback C, Wharton JT. et al (1995), “Time course and incidence of late complications in patients treated with radiation therapy for FIGO stage IB carcinoma of the uterine cervix”, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 32:1289–300.
49. Eifel, P. J., Winter, K., Morris, M., Levenback, C., Grigsby, P. W., Cooper, J., Rotman, M., Gershenson, D., Mutch, D. G. (2004), “Pelvic Irradiation With Concurrent Chemotherapy Versus Pelvic and Para-Aortic Irradiation for High-Risk Cervical Cancer: An Update of Radiation Therapy Oncology Group Trial (RTOG) 90-01”, JCO 22: 872-880.
50. Ferrigno R, dos Santos Novaes PE, Pellizzon AC, Maia MA, Fogarolli RC, Gentil AC, et al. (2001), “High-dose-rate brachytherapy in the treatment of uterine cervix cancer, Analysis of dose effectiveness and late complications”. Int J Radiat Oncol Biol Phys.50:1123-1135.
51. Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A.(2001), “Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection”,Can Med Assoc J;164:1017–1025.
52. Garipagaoglu, M, Kayikcioglu, F, Kose, M F, Adli, M, Gulkesen, K H, Kocak, Z, Tulunay, G (2004), “Adding concurrent low dose continuous infusion of cisplatin to radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma: a prospective randomized pilot study”, Br. J. Radiol. 77: 581-587.
53. Gillian Thomas (2002) Cervical Cancer: Hemoglobin and Hypoxia-Its Impact on Tumor Growth and Response to Therapy, 2002 Educational Book , Gynecologic Cancer, ASCO 2002.
54. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, et al(2001) “Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis”, Lancet, 358: 781-786.
55. Haie-Meder, C., Fervers, B., Fondrinier, E., Haugh, M., Lhomme, C., Guastalla, J. P. (2005), “SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004”, Ann Oncol 16: 1100-1108.
56. Hee – Chul Park, Chang Ok Suh, and Gwi Eon Kim (2002), “fractionated higt-dose-rate brachytherapy in the management of uterine cervical cancer”, Yonsei Medical Journal, Vol. 43, No. 6,pp.737-748.
57. Hong Hong J. I., Chien Shieng T., Chyong-huey L., et al. (2005), “Risk stratification of patients with advanced squamous cell carcinoma of cervix treated by radiotherapy alone”, J Radiation Oncology Biol Phys, Vol 63, N0 2, pp. 492 - 499.
58. Hong J.H, Tsai C.S at al (2000), “Comparision of clinical behaviors and responses to radiation between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas/adenosquamous carcinomas of the cervix”, Chang Gung Med J, Jul: 23(7): 396-404.
59. Hsu WL, Wu CJ, Jen YM, Yen SH, Lin KT, Ger LP, Kim RY. (1995), “Twice-per-day fractionated high versus continuous low dose rate intracavitary therapy in the radical treatment of cervical cancer: a nonrandomized comparison of treatment results”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jul 30;32(5):1425-31.
60. Inoue T., Okomura M. (1984), “Prognostic significance of parametrial extension in patients with cervical carcinoma stage IB, IIA and IIB. A study of 628 cases treated by radical hysterectomy and lymphadenectomy with or without postoperative irradiation”, Cancer, 54, pp. 1714 - 1719.
61. Jansen, E. P.M., Boot, H., Verheij, M., van de Velde, C. J.H. (2005), “Optimal Locoregional Treatment in Cancer”, JCO 23: 4509-4517.
62. Jeong, Y. Y., Kang, H. K., Chung, T. W., Seo, J. J., Park, J. G. (2003), “Uterine Cervical Carcinoma after Therapy: CT and MR Imaging Findings”, RadioGraphics 23: 969-981.
63. Keys H.M, Bundy B.N, Stehman F.B at al (1999), “Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma”, N Engl. Med, Vol 340, pp.1154-1161.
64. Kim JC, Park (1995), “Comparison of the result of radiation alone and chemoradiation in cervical cancer”, J Korean Soc Ther Rasiol Oncol:13: pp 191-198.
65. Kim, H. S., Park, N. H., Wu, H. G., Cho, J. Y., Chung, H. H., Kim, J. W., Song, Y. S., Kim, S. H., Kang, S. B. (2009), “ Matched-Case Comparison for the Role of Surgery in FIGO Stage Ib1-IIa Squamous Cell Carcinoma of Cervix and Suspicious Para-Aortic Lymph Node Metastasis”,Ann. Surg. Oncol. 16: 133-139.
66. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, et al (2003), “A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer”, Radiother Oncol, 68: 217–226.
67. Lanciano R (2000), “Optimizing radiation parameters for cervical cancer”, Semin Radiat Oncol 2000,10, pp 36-43.
68. Lanciano RM, Martz D, Montana GS, et al (1992), “Influence of age, prior abdominal surgery, fraction size, and dose on complications after radiation therapy for squamous cell cancer of the uterine cervix. A Patterns of Care Study”. Cancer 1992;69:2124-30.
69. Lanciano, R., Calkins, A., Bundy, B. N., Parham, G., Lucci, J. A. III, Moore, D. H., Monk, B. J., O'Connor, D. M. (2005), “Randomized Comparison of Weekly Cisplatin or Protracted Venous Infusion of Fluorouracil in Combination With Pelvic Radiation in Advanced Cervix Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study”, JCO 23: 8289-8295.
70. Lea J.S, Coleman R.L at al (2003), “Adenosquamous histology predicts poor outcome in low-risk stage IB1 cervical adenocarcinoma”, Gynecol Oncol, 2003 Dec; 91(3): pp 558-62.
71. Lee Y.K, Han S.S, et. al. (2008), “Value of pelvic examination and imaging modality for the evaluation of tumor size in cervical cancer”, J Gynecol Oncol. 2008 June, 19(2):108-112.
72. Lertsanguansinchai P, Lertbutsayanukul C, Shotelersuk K, Khorprasert C, Rojpornpradit P, Chottetanaprasith T, Srisuthep A, Suriyapee S, Jumpangern C, Tresukosol D, Charoonsantikul C (2004), “Phase III randomized trial comparing LDR and HDR brachytherapy in treatment of cervical carcinoma”, Int J Radiat Oncol Biol Phys 59: 1424–1431.
73. Lin, J.-C., Jan, J.-S., Hsu, C.-Y., Liang, W.-M., Jiang, R.-S., Wang, W.-Y. (2003), “Phase III Study of Concurrent Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone for Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Positive Effect on Overall and Progression-Free Survival”, JCO 21: 631-637.
74. Lorvidhaya V, Changwiwit, et al(2000), ‘‘Hight- dose-rate afterloading branchytherapy in carcinoma of the cervix : an experience of 1992 patients’’, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:1185-1191.
75. Marcus E. Randall, Helen Michiel, Jan Ver Morken, and Fred Stehman (2009), “ Uterine Cervix”, Principles and Practice of gynecologic Oncology,22: 743-821.
76. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, et al (1998). “Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis”. Obstet Gynecol;92:727–735.
77. Michel G., Morice P., Castaigne D., Leblanc M., Rey A., Duvillard P. (1998), “Lymphatic spread of stage IB/II cervical carcinoma: Anatomy and surgical implications”, Obstet Gynecol, 91, pp. 360 – 363.
78. Monk, B. J., Tewari, K. S., Koh, W.-J. (2007), “Multimodality Therapy for Locally Advanced Cervical Carcinoma: State of the Art and Future Directions”, JCO 25: 2952-2965
79. Moore K., Dalley A., Agur A. (2010): “Pelvis and Perineum” in Clinically Oriented Anatomy; Lippincott Williams&Wilkins: 327-428.
80. Morris M, Eifel P.J, Lu.J at al (1999), “Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for hight-risk cervical cancer”, N. Engl J. Med, 340, pp.1137-1143.
81. Muanza, T. M., Cotrim, A. P., McAuliffe, M., Sowers, A. L., Baum, B. J., Cook, J. A., Feldchtein, F., Amazeen, P., Coleman, C. N., Mitchell, J. B. (2005), “Evaluation of Radiation-Induced Mucositis by Optical Coherence Tomography”. Clin. Cancer Res. 11: 5121-5127.
82. Muler, J. H., McGinn, C. J., Normolle, D., Lawrence, T., Brown, D., Hejna, G., Zalupski, M. M. (2004), “Phase I Trial Using a Time-to-Event Continual Reassessment Strategy for Dose Escalation of Cisplatin Combined With Gemcitabine and Radiation Therapy in Pancreatic Cancer”, JCO 22: 238-243.
83. Nakano T, Kato S, Cao J, Duc NB, Dung TA, (2007), “A regional cooperative clinical study of radiotherapy for cervical cancer in east and south-east Asian countries”. Radiother Oncol. Sep;84(3):314-9. Epub 2007 May 29.
84. Ngan H.Y, Cheung A.N, Lauder I.J et al (1996): Prognostis significance of serum tumour markers in carcinoma of the cervix. Eur J Gynecol Oncol; 17 (6): pp 512-517.

85. Nogueira-Rodrigues, A., do Carmo, C. C., Viegas, C., Erlich, F., Camisao, C., Fontao, K., Lima, R., Herchenhorn, D., Martins, R. G., Moralez, G. M., Small, I. A., Ferreira, C. G. (2008), “Phase I Trial of Erlotinib Combined with Cisplatin and Radiotherapy for Patients with Locally Advanced Cervical Squamous Cell Cancer”, Clin. Cancer Res. 14: 6324-6329.
86. Novetsky AP, Einstein MH, Goldberg GL, Hailpern SM, Landau E, Fields AL, Mutyala S, Kalnicki S, Garg M (2007), “Efficacy and toxicity of concomitant cisplatin with external beam pelvic radiotherapy and two high-dose-rate brachytherapy insertions for the treatment of locally advanced cervical cancer”, Gynecol Oncol; 105: 635–640.
87. Ohara K, Tanaka Oishi Y, Tsunoda H, et al(2005), “Preliminary estimation of treatment effect on uterine cervical squamous cell carcinoma in terms of tumor regression rate: comparison between chemoradiotherapy and radiotherapy alone”, Radiation Medicine, 23: 25-29.
88. Panici, P. B., Bellati, F., Manci, N., Pernice, M., Plotti, F., Di Donato, V., Calcagno, M., Zullo, M. A., Muzii, L., Angioli, R. (2007), “Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery in Patients Affected by FIGO Stage IVA Cervical Cancer”, Ann. Surg. Oncol. 14: 2643-2648.
89. Park, W., Park, Y. J., Huh, S. J., Kim, B. G., Bae, D. S., Lee, J., Kim, B. H., Choi, J. Y., Ahn, Y. C., Lim, D. H. (2005), “The Usefulness of MRI and PET Imaging for the Detection of Parametrial Involvement and Lymph Node Metastasis in Patients with Cervical Cancer”, Jpn J Clin Oncol 35: 260-264.
90. Patel FD, Rai B, Mallick I, Sharma SC. (2005), “High-dose-rate brachytherapy in uterine cervical carcinoma”, Int J Radiat Oncol Biol Phys. May 1;62(1):125-30.
91. Pearcey .R, Brundage .M, Drouin .P, Jeffrey J, et al (2002), “Phase III Trial Comparing Radical Radiotherapy With and Without Cisplatin Chemotherapy in Patients With Advanced Squamous Cell Cancer of the Cervix ” , Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 4 : 966-972
92. Pearcey, R., Miao, Q., Kong, W., Zhang-Salomons, J., Mackillop, W. J. (2007), “Impact of Adoption of Chemoradiotherapy on the Outcome of Cervical Cancer in Ontario: Results of a Population-Based Cohort Study”, JCO 25: 2383-2388.
93. Perez C. A., Camel H. M., Walz B. J., et al. (1986), “Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: a 20 years experience”, Gynecol Oncol, 23, pp. 121 - 127.
94. Petereit DG, Fowler JF (2003), “High-dose-rate brachytherapy: High-Dose, High-Tech, and High-results”, Int J Radiat Oncol Biol Phys;55:1159-1161.
95. Petereit DG, Pearcey R. (1999), “Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the treatment of cervical cancer: Is there an optimal fractionation schedule? ” Int J Radiat Oncol Biol Phys : 43: pp359-366.
96. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al (2000), “Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix”, J Clin Oncol, 18: 1606-1613.
97. Petignat, P., Roy, M. (2007), “ Diagnosis and management of cervical cancer”, BMJ 335: 765-768.
98. Prempree T., Patanaphan V., Sewchand W., et al. (1983), “The influence of patients’ age and tumor grade on the prognosis of carcinoma of cervix”, Cancer, 51, pp. 1764 - 6.
99. Qian, W., Nishikawa, M., Haque, A. Md., Hirose, M., Mashimo, M., Sato, E., Inoue, M. (2005), “Mitochondrial density determines the cellular sensitivity to cisplatin-induced cell death”, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 289: 1466-1475.
100. Rich, I. N., Hall, K. M. (2005), “Validation and Development of a Predictive Paradigm for Hemotoxicology Using a Multifunctional Bioluminescence Colony-Forming Proliferation Assay”, Toxicol Sci 87: 427-441.
101. Rose PG, Bundy BN, Watkins E, et al (1999), “Concurrent Cisplatin-Based Radiotherapy And Chemotherapy For Locally Advanced Cervical Cancer”, N Engl J Med ; 340: pp.1144-1153.
102. Rose PG. (2003), “ Combined-Modality Therapy of Locally Advanced Cervical Cancer”, JCO 21: 211s-217.
103. Rose, P. G., Ali, S., Watkins, E., Thigpen, J. T., Deppe, G., Clarke-Pearson, D. L., Insalaco, S. (2007), “Long-Term Follow-Up of a Randomized Trial Comparing Concurrent Single Agent Cisplatin, Cisplatin-Based Combination Chemotherapy, or Hydroxyurea During Pelvic Irradiation for Locally Advanced Cervical Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study”, JCO 25: 2804-2810.
104. Saslow D, Castle PE, Cox JT, et al. (2007), “American Cancer Society guideline for human papilloma virus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors”, CA Cancer J Clin;57:7–28.
105. Serkies K, Jassem J(2004), “Concurrent weekly cisplatin and radiotherapy in routine management of cervical cancer: a report on patient compliance and acute toxicity”, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 60: 814–821.
106. Shigematsu Y, Nishiyama K, Mashaki N, et al (1983), “Treatment of carcinoma of the uterine cervix by remotely controlled afterloading radiotherapy with high dose rate; a comparative study with a low- dose rate system”, Int J Radiat Oncol Biol Phys ;9:351.
107. Shingo Kato, Tatsuya Ohno, To Anh Dung, et al (2010), "Multi-Institutional Phase II Clinical Study of ConcurrentChemoradiotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer in East and Southeast Asia”. Int J Radiat Oncol Biol Phys ;Volume 77, Issue 3: 751-757.
108. Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al (2007), “ Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update”. Int J Cancer;121:621–632.
109. Snell R. (2007), “The Pelvic cavity” in Clinical Anatomy by Regions; Lippincott Williams&Wilkins: 338-385.
110. Strauss HG, Kuhnt T, Laban C, et al(2002), “Chemoradiation in cervical cancer with cisplatin and high-dose rate brachytherapy combined with external beam radiotherapy. Results of a phase-II study”, Strahlenther Onkol, 178: 378-385.
111. Takashi Nakano, Shingo Kato,Nguyen Ba Duc (2007), “A regional cooperative clinical study of radiotherapy for cervical cancer in east and south-east Asian countries”. Radiotherapy and Oncology
Volume 84, Issue 3 : 314-319.
112. Teshima T, Inoue T, Ikeda H, et al, (1993) “High-dose rate versus low-dose rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix”,Cancer 1993; 72:2409.
113. Thomas I. (2008) “Female reproductive system”, in Gray’s Anatomy 39[SUP]th[/SUP] Edition: The Anatomical basis of Clinical Practice; Elsevier Churchill Livingstone: 1321-1355
114. Toita T, Kakinohana Y, Ogawa K, Adachi G, Moromizato H, Nagai Y, Maehama T, Sakumoto K, Kanazawa K, Murayama S (2003).Combination external beam radiotherapy and high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer: analysis of dose and fractionation schedule. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Aug 1;56(5):1344-53.
115. Toita T, Moromizato H, Ogawa K, Kakinohana Y, Maehama T, Kanazawa K, Murayama S (2005), “Concurrent chemoradiotherapy using high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterine cervical cancer”.Gynecol Oncol. 2005 Mar;96(3):665-70.
116. Tolstrup J, Munk C, Thomsen BL, et al (2006), “The role of smoking and alcohol intake in the development of high-grade squamous intraepithelial lesions among high-risk HPV-positive women”. Acta Obstet Gynecol Scand;85(9):1114–1119.
117. Toshiharu Kamura., Jin Dong Jeon. (2002), “Lymph node metastasis in a gynecologic malignancy”, Yonsei medical journal, Vol 43 (6), pp. 783 - 791.
118. Watanabe Y, Nakai H, Shimaoka M, et al (2006), “Feasibility of concurrent cisplatin use during primary and adjuvant chemoradiation therapy: a phase I study in Japanese patients with cancer of the uterine cervix”, Int J Clin Oncol, 11: pp.309–313.
119. Weidhaas, J. B., Li, S.-X., Winter, K., Ryu, J., Jhingran, A., Miller, B., Dicker, A. P., Gaffney, D. (2009), “Changes in Gene Expression Predicting Local Control in Cervical Cancer: Results from Radiation Therapy Oncology Group 0128”. Clin. Cancer Res. 15: 4199-4206.
120. Werness BA, Levine AJ, Howley PM (1990). Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 protein with P53. Science 248:76-79
121. Whitney CW, Sause W, Bundy B, et al (1999), “Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para- aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group study”, J Clin Oncol:17: 1339.
122. WHO (2003). “Cervical cancer: practice guidelines in oncology”. National comprehensive cancer network, Geneve.
123. Wu, L., Tannock, I. F (2003), “Repopulation in Murine Tumors during and after Sequential Treatments with Cyclophosphamide and 5-Fluorouracil”, Cancer Res. 63: 2134-2138.
124. Yamashita, H, Nakagawa, K, Tago, M, Shiraishi, K, Nakamura, N, Ohtomo, K (2005), “ Treatment results and prognostic analysis of radical radiotherapy for locally advanced cancer of the uterine cervix”, Br. J. Radiol. 78: 821-826.
125. Yoichi Aoki M. D., Masaru Sasaki M. D., Minoru Watanabe. (2000), “High - risk group in node – positive patients with stage IB,IIA and IIB cervical carcinoma after radical hysterectomy and postoperative pelvic irradiation”, Gynecol Oncol, 77, pp. 305 – 309.
126. Duenas- Gonzalez A, Lopez-Graniel C, Gonzalez-Enciso A, et al (2002), “Concomitant chemoradiation versus neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical carcinoma: results from two consecutive phase II studies”, Ann Oncol, 13(8): pp.1212-1219.
127. Yuuki Kuroda, Naoya Murakami, Madoka Morota (2012), “Impact of concurrent chemotherapy on definitive radiotherapy for women with FIGO IIIb cervical cancer” Journal of Radiation Research, 2012,53, 588-593.