Tiến Sĩ Nghiên cứu ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. DỊCH TỄ . 3
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH 3
1.3. BỆNH NGUYÊN . 4
1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 5
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy . 5 1.4.1.
Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính và 1.4.2.
thâm nhiễm 5
1.5. BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM . 5
1.6. XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO 6
Xếp loại hình thái học tế bào 6 1.6.1.
Xếp loại miễn dịch học . 8 1.6.2.
Xếp loại theo bất thường nhiễm sắc thể và gen 10 1.6.3.
1.7. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG 12
1.8. ĐIỀU TRỊ . 12
Hóa trị liệu . 12 1.8.1.
Phác đồ GRAALL 2005 14 1.8.2.
Điều trị hỗ trợ 23 1.8.3.
Theo dõi đáp ứng với điều trị 25 1.8.4.
1.9. MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 27
Kháng thể đơn dòng: Rituximab 27 1.9.1.
Dasatinib 27 1.9.2.
1.10. TÁC DỤNG PHỤ CỦA MỘT SỐ THUỐC . 28
1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG
LYMPHO NGƯỜI LỚN . 29
Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài 29 1.11.1.
Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 35 1.11.2.
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH . 38
Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm lúc chẩn đoán 38 2.3.1.
Chẩn đoán 39 2.3.2.
Phân nhóm nguy cơ theo GRAALL . 40 2.3.3.
Điều trị phác đồ GRAALL 2005 . 41 2.3.4.
Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị 45 2.3.5.
Chăm sóc bệnh nhân . 46 2.3.6.
Đánh giá độc tính 46 2.3.7.
Thu thập và xử lý số liệu . 47 2.3.8.
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 47
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 49
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU . 49
Đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu 49 3.1.1.
Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu . 51 3.1.2.
Đặc điểm cận lâm sàng . 54 3.1.3.
Phân nhóm nguy cơ trước điều trị . 59 3.1.4.
3.2. HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ
ĐIỀU TRỊ 61
Đáp ứng sau điều trị tấn công . 61 3.2.1.
Đánh giá thời gian sống còn 65 3.2.2.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 71 3.2.3.
3.3. ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CỦA PHÁC ĐỒ 80
Độc tính và một số biến chứng ở nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1.
Độc tính và một số biến chứng ở nhóm BCCDL Ph(+) . 82 3.3.2.
Thất bại điều trị . 84 3.3.3.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 85
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH
NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU . 85
Đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu 85 4.1.1.
Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu . 86 4.1.2.
Đặc điểm cận lâm sàng . 87 4.1.3.
4.2. HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 91
Đáp ứng sau điều trị tấn công . 91 4.2.1.
Thời gian sống còn 97 4.2.2.
Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 104 4.2.3.
4.3. ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG . 109
Độc tính và một số biến chứng qua các giai đoạn điều trị 109 4.3.1.
Thất bại trong điều trị 111 4.3.2.
KẾT LUẬN 115
KIẾN NGHỊ . 116
MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986 6
Bảng 1.2: Các yếu tố tiên lượng BCCDL 12
Bảng 1.3: Các phương pháp phát hiện MRD trong BCCDL . 26
Bảng 1.4: Tác dụng phục của một số thuốc . 28
Bảng 1.5: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL người lớn ở nước ngoài 32
Bảng 1.6: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có
imatinib, không ghép tủy . 32
Bảng 1.7: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước khi có
imatinib, có ghép tủy 33
Bảng 1.8: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL Ph+ có imatinib . 34
Bảng 1.9: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(-) 34
Bảng 1.10: Tóm tắt các công trình đang nghiên cứu BCCDL Ph(+) . 35
Bảng 1.11: Tóm tắt các công trình nghiên cứu BCCDL người lớn trong nước 37
Bảng 2.1: Bảng đánh giá độc tính huyết học theo NCI 46
Bảng 3.1: Tỷ lệ đáp ứng theo các đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán . 71
Bảng 3.2: Tỷ lệ đáp ứng theo các đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đoán . 72
Bảng 3.3: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo tuổi và
giới tính . 73
Bảng 3.4: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc
điểm lâm sàng . 75
Bảng 3.5: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc
điểm cận lâm sàng 76
Bảng 3.6: Thời gian sống toàn bộ và thời gian sống không bệnh theo các đặc
điểm hình thái, dấu ấn miễn dịch, dịch não tủy, MRD sau tấn công
và thời điểm đạt đáp ứng . 78
Bảng 4.1: So sánh tỉ lệ lui bệnh với các phác đồ trong nước 94
Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ lui bệnh các tác giả nước ngoài 94
Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ lui bệnh BCCDL Ph+ khi có imatinib . 95
Bảng 4.4: Bảng thời gian sống BCCDL của các tác giả trong nước 102
Bảng 4.5: Bảng thời gian sống BCCDL của các tác giả nước ngoài . 102
Bảng 4.6: Các nghiên cứu điều trị BCCDL Ph+ với imatinib 103
Bảng 4.7: Tỉ lệ tử vong trong điều trị tấn công . 112
Bảng 4.8: Tỉ lệ tái phát của các nghiên cứu với phác đồ khác nhau 113


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa số lượng tế bào ác tính và các đợt hóa trị . 13
Biểu đồ 1.2: Biểu đồ đại diện cho số lượng tế bào non ác tính được phát hiện
qua các phương pháp đánh giá 26
Biểu đồ 3.1: Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu . 49
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi . 50
Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo các lý do vào viện 51
Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân theo các đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán 52
Biểu đồ 3.5: Tình trạng nhiễm trùng lúc chẩn đoán 53
Biểu đồ 3.6: Phân bố số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán 54
Biểu đồ 3.7: Phân bố số lượng tiểu cầu lúc chẩn đoán 54
Biểu đồ 3.8: Phân bố nồng độ hemoglobine lúc chẩn đoán 55
Biểu đồ 3.9: Tình trạng thay đổi đông máu lúc chẩn đoán . 55
Biểu đồ 3.10: Các bất thường về chỉ số sinh hóa lúc chẩn đoán. . 56
Biểu đồ 3.11: Phân bố đặc điểm hình thái 56
Biểu đồ 3.12: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm về dấu ấn miễn dịch 57
Biểu đồ 3.13: Phân bố bệnh nhân theo bất thường di truyền tế bào và sinh học
phân tử 58
Biểu đồ 3.14: Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm dịch não tủy lúc chẩn đoán . 59
Biểu đồ 3.15: Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy cơ 59
Biểu đồ 3.16: Đáp ứng sau điều trị tấn công 61
Biểu đồ 3.17: Tỷ lệ đáp ứng theo nhóm bệnh 62
Biểu đồ 3.18: Phân bố bệnh nhân theo kết quả MRD bằng phương pháp tế bào
dòng chảy 63
Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ đạt đáp ứng di truyền tế bào và sinh học phân tử theo từng
nhóm đột biến . 64
Biểu đồ 3.20: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của tất cả bệnh
nhân trong nghiên cứu . 65
Biểu đồ 3.21: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của tất cả bệnh
nhân trong nghiên cứu . 66
Biểu đồ 3.22: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của nhóm
BCCDL-B và-T 67
Biểu đồ 3.23: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của nhóm
BCCDL-B vàT . 68
Biểu đồ 3.24: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của nhóm BCCDL
Ph+ và Ph- 69
Biểu đồ 3.25: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh của nhóm
BCCDL Ph+ và Ph- . 70
Biểu đồ 3.26: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo nhóm tuổi . 74
Biểu đồ 3.27: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo
nhóm tuổi . 74
Biểu đồ 3.28: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo số lượng bạch
cầu . 77
Biểu đồ 3.29: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo số lượng
bạch cầu 77
Biểu đồ 3.30: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ theo MRD sau tấn
công . 79
Biểu đồ 3.31: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo MRD sau
tấn công . 79
Biểu đồ 3.32: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị
BCCDL Ph- 80
Biểu đồ 3.33: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều
trị BCCDL Ph- . 81
Biểu đồ 3.34: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị
BCCDL Ph+ . 82
Biểu đồ 3.35: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều
trị BCCDL Ph+ 83




DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L1 7
Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L2 7
Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L3 7
Hình 1.4: Cấu trúc của đoạn tổ hợp gen BCR/ABL. 10
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của imatinib 22




DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu . 48
Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân trong các giai đoạn điều trị . 60 1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ
tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T.
Bệnh thường gặp ở trẻ em hơn người lớn. BCCDL người lớn chiếm khoảng
20 các trường hợp bạch cầu cấp (BCC) ở người lớn [1],[2],[3].
Hiện nay, điều trị BCCDL ở trẻ em cho kết quả rất khả quan, nhưng ở
người lớn thì lại kém hiệu quả hơn đặc biệt đối với giai đoạn điều trị sau tấn
công. Hóa trị liệu đã đem lại kết quả rất tốt ở trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ
đạt lui bệnh hoàn toàn gần 98% và thời gian sống không không bệnh (DFS) 5
năm khoảng 80% [4],[5]. Ngược lại, ở người lớn chỉ cho kết quả lui bệnh hoàn
toàn 80 - 90% và thời gian sống không bệnh 5 năm chỉ 30 - 40% [6]. Bệnh
BCCDL ở người càng lớn tuổi thường gia tăng các yếu tố tiên lượng xấu như:
tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dương tính, tăng các bất thường về
nhiễm sắc thể và gen, độc tính của các thuốc hóa trị trên các cơ quan tăng lên,
xuất hiện nhiều hơn các gen đa kháng thuốc, kém đáp ứng với hóa trị [6].
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã liên tục được thực hiện nhằm mục
đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân.
Nhiều nhóm nghiên cứu như Mỹ, Pháp, Đức, Nhật cho thay đổi các phác đồ
khác nhau. Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tương tự nhau.
Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- người lớn bằng phác đồ GRAALL
2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên
cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử vong trong giai
đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm là 55 , thời gian sống
toàn bộ 3,5 năm là 60 . Theo A. de Labarthe và CS [8] điều trị BCCDL Ph+
người lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh là hoàn toàn 100%, thời gian sống
không bệnh 1,5 năm là 51 , thời gian sống toàn bộ 1,5 năm là 65 . 2
Theo Thomas [9] nghiên cứu trên 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị
phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui
bệnh, thời gian sống không bệnh sau 2 năm là 64 , thời gian sống toàn bộ sau
2 năm là 84 . Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm
GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ
GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối
với nhóm Ph+. Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate,
aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu
tố tăng trưởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng.
Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005
bệnh BCCDL người lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với
những mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL
i
2. Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h ởng đến hiệu quả điều
trị theo phác đồ GRAALL 2005.
3. Nghiên cứu độc tính và một số biến chứ qua các iai đoạ điều trị
phác đồ GRAALL 2005.