Thạc Sĩ Nghiên cứu Tương đương sinh học viên nén Gliclazid giải phóng chậm sản xuất ở Việt Nam theo mô hình

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Phần 1: TỔNG QUAN . 3
1.1. TỔNG QUAN ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 3
1.1.1. Khái niệm chung . 3
1.1.2. Các phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 4
1.1.3. Quy trình thực hiện đánh giá tương đương sinh học . 5
1.1.4. Đảm bảo đạo đức trong nghiên cứu . 8
1.1.5. Đảm bảo chất lượng kết quả nghiên cứu . 9
1.2. TỔNG QUAN GLICLAZID . 9
1.2.1. Tính chất lý hóa và cách sử dụng 9
1.2.2. Một số chế phẩm gliclazid giải phóng chậm có trên thị trường 11
1.2.3. Một số phương pháp định lượng Gliclazid trong dịch sinh học . 12
1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TĐSH Ở TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM 14
1.3.1. Trên thế giới 14
1.3.2. Trong nước . 16

Phần 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 18
2.1.1. Nguyên liệu . 18
2.1.2. Thiết bị 19
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.2.1. Xây dựng phương pháp phân tích . 20
2.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích . 23
2.2.3. Đánh giá tương đương sinh học chế phẩm gliclazid . 30

Phần 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH . 38
3.1.1. Lựa chọn chất nội chuẩn 38
3.1.2. Khảo sát điều kiện sắc ký 38
3.1.3. Khảo sát phương pháp chiết tách GLI trong huyết tương . 40
3.2. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 43
3.2.1. Tính thích hợp của hệ thống sắc ký . 43
3.2.2. Đánh giá độ chọn lọc – đặc hiệu của phương pháp . 45
3.2.3. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính . 46
3.2.4. Xác định độ đúng và độ chính xác 49
3.2.5. Tỉ lệ thu hồi của phương pháp 51
3.2.6. Khảo sát độ ổn định 52
3.3. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CHẾ PHẨM GLICLAZID 58
3.3.1. Kết quả lâm sàng . 58
3.3.2. Xác định nồng độ thuốc trong huyết tương . 59
3.3.3. Các thông số dược động học 61
3.3.4. Kết quả đánh giá tương đương sinh học 68

Phần 4: BÀN LUẬN 78
4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH GLICLAZID TRONG HUYẾT TƯƠNG 78
4.2. VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH TRONG HUYẾT TƯƠNG 79
4.3. VỀ ĐÁNH GIÁ TĐSH CHẾ PHẨM GLICLAZID . 80
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ . 83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gliclazid là một dẫn chất nhóm sulfonylurea được dùng trong điều trị bệnh tiểu đường, một căn bệnh gia tăng khi xã hội phát triển. Tỷ lệ người bị bệnh tiểu đường trên thế giới ngày một tăng lên, nhu cầu dùng các thuốc trị bệnh tiểu đường cũng tăng theo. Ở Việt nam, số bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường cũng đã tới 1 – 2,5 % dân số và có tỷ lệ biến chứng, tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết. Trên thị trường trong nước, các chế phẩm chứa gliclazid đã được lưu hành và sử dụng trong điều trị, phần lớn là các thuốc nhập ngoại. Gần đây, một số cơ sở sản xuất trong nước đã và đang nghiên cứu sản xuất các chế phẩm có chứa gliclazid, trong đó có cả những dạng thuốc giải phóng chậm như Glidin (Công ty Dược phẩm Vellpharm). Tuy nhiên, chất lượng của các chế phẩm sản xuất trong nước chưa được khẳng định, việc cấp phép lưu hành cũng như lựa chọn trong điều trị còn đang được xem xét.
Trên thế giới, hầu hết các nước có nền công nghiệp Dược phát triển đều đã có quy chế rõ ràng về yêu cầu dữ liệu tương đương sinh học trong việc cấp phép lưu hành, đồng thời ban hành các hướng dẫn nghiên cứu về lĩnh vực này. Tuy nhiên, qui chế đăng ký thuốc của nước ta vẫn chưa yêu cầu về tương đương sinh học và sinh khả dụng. Khái niệm về sinh khả dụng và tương đương sinh học mới được đề cập tới trong đào tạo và nghiên cứu khoa học khoảng gần chục năm trở lại đậy. Những nghiên cứu ban đầu mang tính chất nhận thức khái niệm và tiếp cận phương pháp. Nhiều vấn đề chưa được và gần như không thể giải quyết được trong thời gian qua, đặc biệt là các vấn đề liên quan tới kỹ thuật. Hạn chế về trình độ và thiếu các thiết bị hiện đại đã làm giảm giá trị và khả năng ứng dụng thực tiễn của các nghiên cứu, phần nào đó do chưa có một yếu tố nào thúc đẩy các nhà sản xuất trong nước quan tâm đầu tư cho những nghiên cứu này. Gần đây, tình hình nghiên cứu về chủ đề này đã được cải thiện khá nhiều nhờ có thêm kinh nghiệm thực tế và sự hưởng ứng của các doanh nghiệp.
Với các thuốc dạng rắn dùng đường uống, đặc biệt thuốc giải phóng chậm, ảnh hưởng của công thức bào chế và yếu tố đường tiêu hóa lên quá trình hấp thu của thuốc khá nhiều. Do vậy, việc nghiên cứu đánh giá khả năng hấp thu các dạng thuốc này là rất cần thiết. Hơn nữa, với các dạng giải phóng chậm, nghiên cứu sinh khả dụng còn cần để chứng tỏ quá trình giải phóng dược chất chậm trong cơ thể và giúp kiểm soát nồng độ thuốc trong máu.
Để đánh giá một cách đích thực chất lượng của chế phẩm Gliclazid sản xuất trong nước, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu Tương đương sinh học viên nén Gliclazid giải phóng chậm sản xuất ở Việt Nam theo mô hình thử đơn liều và đa liều”.
Mục tiêu của đề tài là:
1. Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích Gliclazid trong huyết tương người bằng phương pháp HPLC.
2. Đánh giá tương đương sinh học cho chế phẩm gliclazid giải phóng chậm sản xuất trong nước so với Diamicron® MR 30 mg.