Thạc Sĩ Nghiên cứu tương đương sinh học của viên Azithromycin 250mg sản xuất tại Việt nam

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN . 3
1.1. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC . 3
1.1.1. Sinh khả dụng (Bioavailability) 3
1.1.2. Tương đương sinh học . 3
1.1.3. Tình hình nghiên cứu TĐSH ở Việt nam và thế giới . 5
1.1.3.1. Trên thế giới 5
1.1.3.2. Trong nước 6
1.1.4. Quy định về đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 7
1.1.4.1. Chế phẩm cần và không cần đánh giá TĐSH 8
1.1.4.2. Phương pháp DĐH đánh giá TĐSH 9
1.1.4.3. Thẩm định phương pháp phân tích trong dịch sinh học . 12
1.1.4.4. Phân tích số liệu và đánh giá TĐSH 13
1.1.5. Sinh khả dụng của thuốc dạng rắn 14
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ AZITHROMYCIN . 14
1.2.1. Tính chất lý-hoá của Azithromycin 14
1.2.2. Tính chất dược lý và dược động học . 15
1.2.3. Một số chế phẩm chứa AZI trên thị trường 17
1.2.4. Một số nghiên cứu định lượng Azithromycin trong dịch sinh học . 18
1.2.4.1.Định lượng AZI bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). 18
1.2.4.2. Các phương pháp khác ngoài sử dụng sắc ký 20
1.3. PHÂN TÍCH BẰNG SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ 20
1.3.1. Nguyên tắc . 20
1.3.2 Máy khối phổ 21
1.3.2.1. Bộ nạp mẫu (Inlet) . 21
1.3.2.2. Bộ nguồn ion (Ion source) . 21
1.3.2.3. Bộ phân tích khối (Mass Analyzer) . 21
1.3.2.4. Detector . 22
1.3.2.5. Bộ xử lý dữ liệu (Data System) 23
1.3.3. Một số kỹ thuật LC-MS . 23

Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 24
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU 24
2.1.1 Dược phẩm 24
2.1.2. Hoá chất - chất chuẩn . 24
2.1.3. Thiết bị . 24
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 25
2.2.1.Phương pháp phân tích Azithromycin trong huyết tương . 25
2.2.2.Thẩm định phương pháp phân tích Azithromycin trong huyết tương 27
2.2.2.1.Tính chọn lọc (Selectivity) 27
2.2.2.2.Khoảng nồng độ tuyến tính 27
2.2.2.3. Độ đúng 28
2.2.2.4. Độ lặp lại của phương pháp 28
2.2.2.5. Giới hạn định lượng (Limit of quantification-LOQ) . 28
2.2.2.6. Hiệu suất chiết . 29
2.2.2.7. Độ ổn định của hoạt chất . 29
2.2.3. Đánh giá tương đương sinh học 29
2.2.3.1. Chọn người tình nguyện 29
2.2.3.2. Phương pháp thăm dò SKD in vivo 30
2.2.3.3. Bố trí thí nghiệm đánh giá TĐSH 30
2.2.3.4. Uống thuốc 31
2.2.3.5. Lấy mẫu . 31
2.2.3.6. Theo dõi NTN trong thời gian thử thuốc . 32
2.2.4. Phân tích số liệu thực nghiệm . 32
2.2.4.1. Xác định các thông số DĐH 32
2.2.4.2. Đánh giá tương đương sinh học . 32

Chương 3: KẾT QUẢ 34
3.1. TỐI ƯU HOÁ ĐIỀU KIỆN KHỐI PHỔ ĐỂ ĐỊNH LƯỢNG AZI TRONG HUYẾT TƯƠNG 34
3.2.THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG AZITHROMYCIN TRONG HUYẾT TƯƠNG 35
3.2.1. Tính chọn lọc- đặc hiệu 35
3.2.2. Đánh giá tính phù hợp của hệ thống 39
3.2.3. Khoảng nồng độ tuyến tính 40
3.2.4. Xác định LOD, LOQ của phương pháp 41
3.2.5. Độ đúng của phương pháp . 42
3.2.6. Độ lặp lại 43
3.2.7. Xác định hiệu xuất chiết của phương pháp 43
3.2.8. Độ ổn định của Azithromycin trong huyết tương theo thời gian bảo quản 45
3.3. KHẢO SÁT SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN AZITHROMYCIN 250mg 47
3.4. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 49
3.4.1. Xây dựng đường cong dược động học của các NTN . 49
3.4.2.1. Phân tích số liệu AUC0-¥ . 57

Chương 4: BÀN LUẬN 62
4.1. VỀ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH AZI TRONG HUYẾT TƯƠNG 62
4.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG AZI TRONG HUYẾT TƯƠNG 63
4.3. VỀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 67
4.3.1. Phương pháp nghiên cứu TĐSH . 67
4.3.2. Ảnh hưởng của dược chất và kỹ thuật bào chế . 70
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ . 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO . 75

ĐẶT VẤN ĐỀ[

Sự phát triển nhanh chóng của nền công nghiệp Dược Việt Nam trong thời gian gần đây làm nảy sinh khá nhiều vấn đề về chất lượng thuốc. Do đó, việc quản lý chất lượng thuốc ngày càng chặt chẽ hơn và thu hút nhiều hơn sự quan tâm của xã hội. Một trong những vấn đề được quan tâm nhiều nhất, đó là tương đương sinh học (TĐSH).
Tương đương sinh học được sử dụng để chỉ các sản phẩm cùng dạng bào chế, chứa một lượng dược chất như nhau và có sinh khả dụng tương tự trong cùng điều kiện thử nghiệm. Trên thực tế, nhiều chế phẩm thuốc có cùng hoạt chất, cùng dạng bào chế nhưng tốc độ và mức độ hấp thu vào tuần hoàn lại khác nhau nên tác dụng điều trị không hoàn toàn giống nhau. Chất lượng nguyên liệu, thành phần tá dược và kỹ thuật bào chế là những yếu tố có nhiều ảnh hưởng tới sự hấp thu của thuốc. Trong quá trình phát triển sản phẩm, đánh giá TĐSH là một trong những phương pháp thường được sử dụng để lựa chọn công thức và kỹ thuật bào chế. Kết quả đánh giá TĐSH là bằng chứng về hiệu quả điều trị của thuốc và làm cơ sở cho việc lựa chọn và thay thế thuốc trong lâm sàng. Dựa vào kết quả đánh giá TĐSH, nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lượng đích thực cho sản phẩm của mình; nhà quản lý có cơ sở để xem xét, thẩm định khi cấp giấy phép lưu hành và thầy thuốc có thêm các thông tin về dược động học để lựa chọn, thay thế thuốc trong điều trị.
Sau hàng loạt các nghiên cứu, các bộ phận đăng ký thuốc ở các nước phát triển lớn như Mỹ [45], Úc [15] hoặc Châu Âu [43] nhận thấy rằng TĐSH là cách thích hợp nhất để chứng tỏ sự tương thích trị liệu giữa thuốc generic và thuốc phát minh.
Hiện nay, tại Việt Nam, nhu cầu sử dụng kháng sinh rất lớn. Một trong các loại kháng sinh đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị là Azithromycin (AZI). Chế phẩm kháng sinh Azithromycin được cung cấp bởi nhiều doanh nghiệp dược phẩm trong nước và ngoài nước, với nhiều dạng bào chế khác nhau như: viên nang, viên nén, viên phân tán, thuốc bột, hỗn dịch uống Trong đó, viên nang là dạng chế phẩm đã được các doanh nghiệp Việt Nam sản xuất và lưu hành với tỉ trọng lớn. Tuy nhiên, về giá cả, có sự chênh lệch rất lớn giữa các chế phẩm của Việt Nam và ngoại nhập. Do tính đa dạng kết hợp với tính phổ biến trong sử dụng Azithromycin ở nước ta, chúng tôi thấy việc đánh giá TĐSH cho chế phẩm này là rất cần thiết.
Để so sánh chất lượng của chế phẩm Azithromycin sản xuất trong nước với chế phẩm thuốc nước ngoài có cùng hoạt chất có uy tín trên thị trường, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tương đương sinh học của viên Azithromycin 250mg sản xuất tại Việt Nam”.
Mục tiêu của đề tài là:
1. Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích Azithromycin trong huyết tương nhằm ứng dụng để nghiên cứu tương đương sinh học.
2. Đánh giá tương đương sinh học của viên nang Azithromycin 250mg sản xuất trong nước so sánh với viên nén Zitromax* 250mg của hãng dược phẩm Pfizer-Bỉ.