Tiến Sĩ Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-lactam

LUẬN ÁN TIÊN SĨ HÓA HỌC
NĂM 2013

MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu và chữ viết tắt a
Danh mục các sơ đồ . c
Danh mục các hình f
Danh mục các phụ lục g
Mở đầu . 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN . 2
1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin . 2
1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol 2
1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit . 4
1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin 5
1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken 8
1.2. Các phương pháp tổng hợp azetidin 9
1.2.1. Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin 9
1.2.2 Mở vòng epoxit 11
1.2.3 Mở vòng aziridin 12
1.2.4 Vòng hóa qua các cation brom, iot và sanlen trung gian 13
1.2.5 Phản ứng tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác 14
1.2.6 Phản ứng vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C 14
1.3 Tổng hợp β-lactam 15
1.3.1 Con đường tổng hợp β-lactam của vi sinh vật . 16
1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hóa học . 17
1.3.3 Các chuyển hóa aziridin, azetidin, β-lactam tiêu biểu . 20

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM . 24
2.1. Hóa chất và trang thiết bị . 24
2.1.1. Hóa chất và dung môi 24
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 24
2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng
sắc kí lớp mỏng . 25
2.2 Tổng hợp aziridin 25
2.2.1 Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin . 25
2.2.2 Nghiên cứu tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-(triflometyl)aziridin . 31
2.2.3 Mở vòng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin bằng tác nhân
mononucleophin 35
2.2.3.1 Mở vòng ditosyl-2-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân O-nucleophin 35
2.2.3.2 Mở vòng ditosyl-2-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân S-nucleophin . 39
2.2.4 Nghiên cứu mở vòng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin bằng các tác nhân dinucleophin . 43
2.2.4.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có O-nucleophin . 43
2.2.4.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có S-nucleophin 46
2.3. Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng một số dẫn xuất CF -azetidin 49
2.3.1. Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất azetidin 49
2.3.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất etyl 3-ankylamino-4,4,4-triflobut-2-enoat 49
2.3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất 3-ankylamino-4,4,4-triflobutan-1-ol 52
2.3.1.3 Tổng hợp các dẫn xuất N-ankyl-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin . 54
2.3.1.4 Tổng hợp dẫn xuất 1-ankyl-2-(triflometyl)azetidin 58
2.3.2. Nghiên cứu mở vòng dẫn xuất CF -azetidin 61
2.4 Tổng hợp β-lactam . 62
2.4.1. Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenoxi clorua axetic 62
2.4.2. Tổng hợp dẫn xuất imin . 63
2.4.3. Tổng hợp các dẫn xuất β- lactam 65
2.4.4 Phân tích các đồng phân lập thể beta-lactam bằng HPLC . 69

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 71
3.1 Tổng hợp và mở vòng các dẫn xuất aziridin . 71
3.1.1 Tổng hợp 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 73
3.1.2 Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 74
3.1.3 Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin . 77
3.1.4 Mở vòng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin bằng tác nhân mononucleophin 77
3.1.4.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân oxi-nucleophin 78
3.1.4.2 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân S–nucleophin . 83
3.1.5 Mở vòng bằng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin . 89
3.1.5.1 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có oxi
gắn với nhân thơm . 89
3.1.5.2 Mở vòng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin có
chứa S-nucleophin . 93
3.2 Tổng hợp và mở vòng azetidin 97
3.2.1 Tổng hợp 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin . 98
3.2.2 Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 100
3.2.3 Tổng hợp 1-benzyl-2-(triflometyl)azetidin . 101
3.2.4. Tổng hợp 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 102
3.2.5. Mở vòng 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin . 102
3.3 Tổng hợp β-lactam 104
3.3.1 Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β – lactam 104
3.3.2 Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-bromophenyl)-3-(3-clophenoxy)-β-lactam 106
3.3.3 Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam 108
3.3.4 Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam . 111
3.3.5 Tổng hợp cis-1-(3-metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam . 112
3.3.6 Tổng hợp cis-1-(3-metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi- β-lactam . 114
3.3.7 Tổng hợp cis-1-(4-metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-metoxiphenoxi)-β-lactam . 115
3.3.8 Phân tích các đồng phân lập thể β-lactam bằng HPLC 118
KẾT LUẬN 124




MỞ ĐẦU
Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược.
Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất
lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF 3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3


NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN
Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú. Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF3-aziridin, CF3-
azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa nhóm CF3. Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất cis-β-lactam với độ chọn lọc d.e.~98%.

Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF3-aziridin bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phảnứng với hard electrophin) trong khi các S-nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs (soft electrophin).

Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF3 đến mật độ điện tử trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết.


Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF3-azetidin bằng phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono oxi-nucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF3-azetidin.
Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin và 2-CH3-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua. Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin tại C-4 tạo thành dẫn xuất
halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH3-azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl- tấn công ở C-2.

Tài liệu tham khảo
1. For a rewiew see Kasai. M, Kono M., Synlett., 1992, 778-815
2. Gerhart F., Higgins W., Tardif C., Ducep J., J. Med. Chem., 1990, 33,2157-2162
3. Tanner M. E., Miao S., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4073-4075
4. Helen M. I. Osborn and Joseph Sweeney, Tetrahedron, 2001, Vol. 8,No. 11, 1693-1715
5. Olofsson B., Wijtmmans R., and Somfai P., Tetrahedron, 2002, 58,5979-5987
6. Kawamoto A. M., and Wills M., J. chem. Soc., Perkin Trans.1, 2001, 1916-1925
7. Tuyen Nguyen Van, Norbert De Kimpe, Tetrahedron Lett., 2000, 56, 7299-7303
8. Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455
9. Yadav I. S., Reddy B.V. S., Rao M. S., and Reddy P. N., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5275
10. Williams A. L., and Johnton J. N., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1612
11. Mayer M. F., and Hossain M. M., J. Org. Chem., 1998, 299
12. Nagayama S., and Kobayashi S., Chem. Lett., 1998, 685
13. Hori R., Aoyama T., and Shioiri T., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9455
14. Williams A. L., and Johnton J. N., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1612
15. Benoit Crousse, Satoru Narizuka, Danièle Bonnet-Delpon, Jean-Pierre Bégué, Synlett, 2001, 5, 697-681
16. Robiette R., J. Org. Chem., 2006, 71, 2726
17. Morton D., Pearson D., Field R. A., Stockman R. A., Org. Lett., 2004, 6, 2377
18. Solladié-Cavallo A., Roje M., Welter R., and Sunjic V., J. Org. Chem., 2004, 69, 1409
19. (a) Watson I. D. G., Yu L., and Yukin A. K., Acc. Chem. Res., 2006,
39, 194. (b) Halfen J. A., Curr. Org. Chem.,2005, 9, 657.
20. Barthazy P., Wӧrle M., Ruegger H., and Mezzetti A., Inorg. Chem., 2000, 39, 4903
21. Sӧdergren M. J., Alonso D. A., Bedekar A.V., and Andersson P. G.,Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6897
22. Dauban P., Saniere L., Tarrade, and Dodd R. H., J. Am. Chem.Soc.,2001, 123, 7707
23. (a) Ju Y., Varma R. S., J. Org. Chem., 2006, 71, 135. (b) Van Brabandt W., Verniest G., De Smaele D., Duvey G., De Kimpe N., J. Org. Chem.,
2006, 71, 7100. (c) Ghorai M. K., Das K., Kumar A., Das A., Tetrahedron
Lett.,2006, 47, 5393
24. Shono T., Matsumura Y., Katoh S., Ohshita J., Chem. Lett., 1988, 1065
25. Fernández-Megía E., Montaos M. A., Sardina F. J., J. Org. Chem., 2000, 65, 6780
26. Norbert de Kimpe et all, Tetrahedron Lett, 1995, 36, 346-349
27. (a) Concellón J. M., Bernad P. L., Pérez Andrés J. A., J. Org. Chem., 1997, 62, 8902. (b) Concellón J. M., Bernad P. L., Pérez Andrés J. A.,
Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1231. (c) Concellón J. M., Reigo E., Bernad P. L., Org. Lett., 2002, 4, 1299
28. Prasad A., et al, Tetrahedron, 2003, 59, 1333
29. Gaertner V. R., J. Org. Chem., 1967, 32, 2972
30. (a) Ngoc Tam T. N., et al, J. Org. Chem., 2005, 70, 699. (b) Morimoto H., et al., Angew. Chem., 2006, 45, 3146. (c) Karikomi M., Arai K., Toda T., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6059.
31. Nadir U. K., Arora A., Indian J. Chem., Sect. B, 1998, 37B, 163
32. Kiss L., Mangelinckx S., Fulop F., De Kimpe N., Org. Lett., 2007, 9, 4399
33. Robin S., Rouseau G., Eur. J. Org. Chem., 2000, 3007
34. Pannecouke X., Outurquin F., Paulmier C., Eur. J. Org. Chem., 2002, 995
35. Ohno H., et al, J. Org. Chem., 2001, 66, 4909
36. De Nicola A., Einhorn C., Einhorn J., Luche J. L., J. Chem. Soc., Chem.Commun., 1994, 879
37. Couty F., Evano G., Rabasso N., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14,2407
38. (a) Güner, V.; Yildirir, S.; Özçelik, B,; Abbsoglu, U. Il Farmaco, 2000,
55, 147. (b) Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,;Clader, J.W. J. Med.Chem. , 1994, 37, 1733. (c) Ojima, I. “β-Lactam
Synthon Method: Enantiemerically Pure β-Lactam as Synthetic Intermediates”. In “the Organic Chemistry of β-Lactam”, G.I.Georg (Ed),
VCH, New York, 1993, chapter 4, pp. 197-255
39. Cooper R.D.G., Bioorg. Med.Chem., 1993, 1, 1.
40. “Penicillin V (J.C. Sheehan)”, In “Classics in Total Synthesis-Targets,Strategies, Methods”, Nicolaou K. C., Sorensen E. J., Wiley-VCH,
Weinheim, 1996, chapter 3, 41.
41. De Risi C., Pollini G.P., Veronese A.C., Bertolasi V., TetrahedronLett., 1999, 40, 6995
42. (a) Arrieta A., Cossio F.P., Fernández I., Gómez-Gallego M., Lecea B.,Mancheno M.J., Sierra M.A., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11509. (b)
Hegedus L., D’Andrea S., J. Org. Chem., 1988, 53, 3113
43. Khajavi M.S., Sefidkon F., Hosseini S.S.S., J. Chem. Res., 1998, 724\
44. Ghosez L., Marchand-Brynaert J., Com. Org. Synth., 1991, 5, 85.
45. (a) Lee E. C., Hodous B. L., Bergin E., Shih C., Fu G.C., J. Am. Chem.Soc., 2005, 127, 11586-11587. (b) Hashim Mahamed, Bimal K. Banik,
Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26
46. (a) Corey E. J., Balanson R.D., Heterocycles, 1976, 5, 445. (b) Aratani M., Dunkerton L.V., Fukuyama T., Kishi Y., Kakoi H., Sugiura S., Inoue
S., J. Org. Chem., 1975, 40, 2009. (c) Sha C.K., Ouyang S. L., Hsieh D. Y., Chang R. C., J. Org. Chem., 1986, 51, 1490
47. Martens J., Scheunemann M., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1417
48.Harding K. E., Burks S. R., J.Org. Chem., 1984, 49, 40
49. Baldwin J. E., Adington R. M., Robinson N. G., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 153
50. Ilaria Tirotta, Nathan L. Fifer, Julia Eakins, Craig A. Hutton, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 7, 618-620
51. Keith O’Brien, Keith ó Proinsias, Fintan Kelleher, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 19, 2395-2397
52. Manas K. Ghorai, Kalpataru Das, Amit Kumar, Tetrahedron Letters, 2007, 48, 25, 4373-4377
53. Karen Mollet, Matthias D'hooghe, Leen Broeckx, Barbara Danneels, Tom Desmet, Norbert De Kimpe, Tetrahedron , 2013, 69, 12, 2603-2607
54. Alexander A. Taubinger, Dieter Fenske, Joachim Podlech, Tetrahedron, 2008, 64, 37, 8659-8667
55. Baasner, B.; Hageman, H.; Tatlow, J. C. Organo-Fluorine Compounds, in: Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, E10a-c, additional and supplementary vol. to the 4th ed., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, 1999.
56. (a)Hagmann, K. J. Med. Chem., 2008, 51, 4359. (b) Smart, B. E. Fluorine substituent effects (on bioactivity), J. Fluorine Chem., 2001, 109,
3-11 . (c) Schlosser, M.; Michel, D. Tetrahedron, 1996, 52, 99 . (d) Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M. Chem. Eur. J., 2002, 8, 1218
57. Lin, P.; Jiang, J. Tetrahderon, 2000, 56, 3635
58. Baldwin J.E., Adlington R. M., O’Neil I.A., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 1852
59. Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, 2009
60. Pearson, R.G, Songstad, J.Amer.Chem.Soc., 1967, 89, 1827
61. Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido Verniest, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Tuyen Van Nguyen, and Norbert De Kimpe, J. Org.
Chem. 2012, 77, 5982ư5992
62. Ullrich, T.; Baumann, K.; Welzenbach, K.; Schmutz, S.; Camenisch, G.; Meingassner, J. G.; Weitz-Schmidt, G. Bioorg. Med.Chem. Lett., 2004,
14, 2483.
63. Güner, V.; Yildirir, S.; Özçelik, B,; Abbsoglu, U. Il Farmaco 55, 147,2000
64. Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W J. Med.Chem., 1994, 37, 1733
65. Ojima, I. “β-Lactam Synthon Method: Enantimerically Pure β-Lactam as Synthetic In termediates”. In “the Organic Chemistry of β-Lactam”,
G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp. 197-255 and reference cited herein
66. De Kimpe, N. “Azetidines, Azetines, and Azetes: Monocylic” in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of the literature 1982-
1995”, Padwa, A. (Ed), Elsevier, Oxford, 1996
67. H. Staudinger, Justus Liebigs Ann. Chem., 1907, 356, 51 – 123
68. Amit Basak; Runa Pal. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 2015-2018
69. A.-R. Zhang, L. He, X. Wu, P.-L. Shao, S. Ye, Org. Lett., 2008, 10, 277-28,
70. E. C. Lee, B. L. Hodous, E. Bergin, C. Shih, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 11586-11587
71. Hashim Mahamed; Bimal K. Banik. Heteroletters special issue, 2011, 1, 23-26,
72. Lei Jiao, Yong Liang; Jiaxi Xu. J.AM.Chem.Soc., 2006, 128, 6060-