Tiến Sĩ Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin

LUẬN ÁN TIẾN SĨ
NĂM 2016
MỞ ĐẦU
Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng
đầu trên thế giới bởi ung thư có thể có ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể và
phát triển nhanh chóng cùng với nhiều diễn biến bất thường. Mỗi năm trên thế
giới có khoảng 14,1 triệu người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư trong đó
có khoảng 8,2 triệu trường hợp tử vong. Ở Việt Nam, mỗi năm có khoảng
124.000 ca mắc ung thư mới với tỉ lệ tử vong chiếm gần 75% [79,80]. Tất cả
những số liệu trên cho thấy ung thư đang có ảnh hưởng lớn đối với sức khỏe và
tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới.
Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp độ tế bào với độ chính
xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, topoisomerase là đích đến hiệu quả trong
việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thư vì topoisomerase bị ức chế
sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng [1,59-68].
Ở sinh vật nhân chuẩn, topoisomerase I (Top1) là một enzym cần thiết
cho nhiều quá trình quan trọng của tế bào như phiên mã, sao mã và phân ly
vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top1 là giúp giãn xoắn DNA sợi kép khi DNA
thực hiện các quá trình tái bản và phiên mã, trong đó enzym sẽ liên kết cộng
hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm
năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế Top1
đó là mất khả năng tháo xoắn các sợi DNA của Top1 và con đường thứ hai là
gây “ngộ độc” enzym bằng cách tạo liên kết cộng hóa trị với DNA dưới dạng
phức [1,28,42,44,68].
Camptothecin (1) được biết đến là chất có khả năng gây ức chế
topoisomerase I. Các sản phẩm tan trong nước được bán tổng hợp từ
campothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất gây ức chế Top1
duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The
U.S. Foodand Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [1]. Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc này còn có nhiều nhược điểm như rất nhanh
mất hoạt tính do thủy phân vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trường pH
sinh lý và gây độc với tủy xương [6,8,14,25].


Hình 1. Camptothecin và một số dẫn xuất
Để khắc phục những nhược điểm của Camptothecin và các dẫn xuất,
các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm kiếm các lớp chất mới có khả năng gây



ức chế Top1, trong đó indenoisoquinolin là lớp chất đang được các nhà khoa
học quan tâm bởi có tính chất ổn định, không bị thủy phân và không gây độc
giống như Camptothecin [10,13,18,19,27,30]. Một số dẫn xuất của
indenoisoquinolin như Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã được đưa vào
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn II cho thấy có hoạt tính cao hơn
so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ,
đặc biệt bền và không bị thủy phân vì không có vòng lacton [15,22,33].
Những nghiên cứu về lớp chất indenoisoquinolin cũng đã chỉ ra rằng
nhóm thế ở vòng B tại vị trí nguyên tử nitơ (N-6) là các nhóm aminopropyl,
morpholinopropyl, imdazolopropyl cho khả năng gây độc tế bào rất tốt, trong
đó có 2 thuốc đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II là Indotecan (5) và
Indimitecan (6) [6,8,15,22,42]. Bên cạnh đó các chất chứa hợp phần của
aminopropanol cũng được biết đến là các lớp chất cho nhiều hoạt tính sinh
học lí thú như hoạt tính chống ung thư, chống sốt rét, kháng khuẩn, kháng
nấm [74-77].