Tiến Sĩ Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số hợp chất chứa vòng furoxan, vòng quinolin trên cơ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
NĂM 2014

MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Hóa học dị vòng là một trong những lĩnh vực quan trọng bậc nhất của hóa hữu cơ và hóa sinh. Các hợp chất dị vòng đang được nhiều nhà hóa học quan tâm nghiên cứu bởi chúng có cấu trúc lí thú và có phổ hoạt tính sinh học rộng. Đặc biệt là những hợp chất có nhiều dị vòng gắn với nhau đã có nhiều ứng dụng trong y dược và nông nghiệp.
Các hợp chất loại N-oxit-1,2,5-oxađiazole (furoxan) hiện đang thu hút sự chú ý của các nhà hoá học bởi phổ hoạt tính sinh học rộng của chúng. Nhiều hợp chất loại furoxan có khả năng kháng vi khuẩn, kháng nấm khá mạnh, chẳng hạn như metylnitrofuroxan và một số dẫn chất sunfon có khả năng chống vi trùng bệnh lao phổi và diệt nấm Đặc biệt chúng được biết đến với khả năng giải phóng nitơ oxit (NO) trong điều kiện sinh lý (tương tự trong cơ thể) giống glixerol trinitrat hoặc natri nitropruside đã được dùng làm thuốc điều trị bệnh tim mạch. Mặt khác dị vòng furoxan còn được sử dụng rộng rải trong tổng hợp hàng loạt các hợp chất dị vòng khác.
Quinolin là một dị vòng quan trọng, là khung cơ bản của nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao và là cơ sở để thiết kế nhiều loại thuốc cho hiện tại và tương lai. Hoạt tính sinh học cũng như khả năng kháng ung thư, chống sốt rét, kháng lao, diệt trùng của các dẫn xuất của quinolin đã được kiểm chứng và nhiều hợp chất từ lâu đã được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh.
Chúng tôi cho rằng việc tổng hợp các hợp chất dị vòng từ hợp chất đồng vòng trong tinh dầu thực vật có lợi thế ở nhiều phương diện. Chẳng hạn có thể tổ hợp được hoạt tính sinh học cao của hợp phần dị vòng với tính dễ dung nạp của hợp phần đồng vòng lấy từ tinh dầu thực vật (bởi vì các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên ít gây phản ứng phụ và dễ được cơ thể chấp nhận hơn các hợp chất khác), do đó có hy vọng tìm được những hợp chất có ứng dụng trong y dược. Do vậy chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số hợp chất chứa vòng furoxan, vòng quinolin trên cơ sở eugenol trong tinh dầu hương nhu’’.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
+ Chuyển hóa eugenol thành một số dẫn chất có khả năng tạo dị vòng.
+ Tổng hợp một số dãy hợp chất loại azometin, hiđrazon, thiazoliđin có chứa vòng furoxan và một một số hợp chất loại quinolin.
+ Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được, đặc biệt là tính chất phổ (IR, NMR, MS) qua đó cung cấp dữ liệu về phổ của các hợp chất axi-quinon, nitro-phenol, hợp chất chứa dị vòng furoxan, thiazoliđin-4-on, quinolin cũng như mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ.
+ Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, hoạt tính chống oxi hóa và độc tính tế bào nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
3. Phương pháp nghiên cứu
+ Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới. Chú trọng nâng cao hiệu suất, tinh chế cẩn thận đến nhiệt độ nóng chảy ổn định.
+ Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp ra đều được đo phổ IR, [SUP]1[/SUP]H NMR và [SUP]13[/SUP]C NMR và phần lớn được đo phổ MS. Ở mỗi dãy chất có cấu trúc tương đồng đều lựa chọn ra một vài chất phức tạp để đo phổ 2D NMR.
+ Phân tích các phổ, hệ thống hóa dữ liệu và rút ra nhận xét.
+ Lựa chọn một số hợp chất tiêu biểu để thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật, hoạt tính chống oxi hóa và độc tính tế bào.
4. Bố cục của luận án
Ngoài phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận án gồm ba chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận
Luận án bao gồm 150 trang đánh máy A4 với 58 bảng, 72 hình vẽ và sơ đồ.
Những đóng góp mới của luận án
Tổng hợp: * Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu đã tổng được 75 hợp chất thuộc các loại axi-qiunon, nitro-phenol, quinolin và các dãy hợp chất chứa vòng furoxan như: azometin, amit, hiđrazit, hiđrazon, 1,3-thiazoliđin-4-on. Tất cả đều chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu.
* Lần đầu tiên đã tổng hợp, xác định cấu trúc, giải thích cơ chế tạo thành hợp chất loại “axi-quinon chưa được mô tả trong tài liệu tham khảo và là những chất chìa khóa dẫn tới hàng loạt hợp chất mới.
* Đã thực hiện thành công phản ứng khép vòng quinolin từ hợp chất axi-quinon.
* Đã tổng hợp được một arylhiđrazin mới có chứa vòng furoxan là 3-metyl-4-(2-hiđrazino-4,5-đimetoxyphenyl)furoxan (F0) từ eugenol qua 5 phản ứng kế tiếp.
* Đã thực hiện thành công phản ứng khép vòng hiđrazon chứa vòng furoxan với axit thioglycolic. Kết quả thu được 14 hợp chất loại 1,3-thiazoliđin-4-on.
Nghiên cứu cấu trúc: * Đã xác định cấu trúc của 75 hợp chất mới bằng các phổ IR, [SUP]1[/SUP]HNMR,[SUP]13[/SUP]CNMR, HSQC, HMBC, NOESY, và MS.
* Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác spin-spin của proton và cacbon ở các hợp chất loại axi-quinon, nitro-phenol, hiđrazit, hiđrazon, quinolin và 1,3-thiazoliđin-4-on.
* Lần đầu tiên xác định được cấu trúc mới lạ, cấu trúc axi-quinon, đồng phân hỗ biến của dạng cấu trúc nitro-phenol, chất trung gian trong quá trình nổ của hợp chất loại nitrophenol.
* Xác định cấu trúc và giải thích sự hình thành của hợp chất loại axeton hiđrazon đime vòng 4 cạnh chưa được nói tới trong các tài liệu.
* Chứng tỏ rằng các azometin và hiđrazon tổng hợp được đều có cấu hình E.
* Chứng tỏ rằng vòng 1,3-thiazoliđin-4-on tổng hợp được có cấu trúc kiểu “phong bì mở” ở đó nguyên tử S lệch khỏi mặt phẳng cố định bởi 4 nguyên tử khác của vòng.
Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy: 6 hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư đại tràng là F3, F6, F8, F14, F22, F25b, trong đó F8, F25b có hoạt tính khá cao, 4 hợp chất còn lại có hoạt tính vừa phải, hợp chất G8 thể hiện hoạt tính chống oxi hóa ở nồng độ IC[SUB]50[/SUB]= 15,66 mg/ml và xác định được 34 hợp chất có biểu hiện kháng vi sinh vật kiểm định.