Thạc Sĩ Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tạ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN . 3
1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới . 3
1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 5
1.2.1. Tổng quan về HIV 5
1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV 7
1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc 9
1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới . 15
1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) . 15
1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV . 20
1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV . 23
1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam 27
1.4.1. Tình hình điều trị ARV 27
1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam 29
CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số
tỉnh, th ành phố 2010 - 2012 . 33
2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 33
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 34
2.1.3.Thu thập mẫu: . 37
2.1.4. Xử lý số liệu . 38
2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân
điều trị ARV phác đồ bậc 1 40
2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 40
- Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại. 40
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 41
2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu 48
2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu . 56
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu . 56
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ . 57
3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 57
3.1.1. Kết quả chung 57
3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) . 58
v
3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1
(EWI2) . 59
3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều
trị ARV bậc 1 (EWI3) . 60
3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) . 61
3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) 62
3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng
thuốc không đạt mục tiêu của WHO . 62
3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV
kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 64
3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 65
3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) . 65
3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng
sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) . 70
3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 75
3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 . 88
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 92
4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS 92
4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1) 93
4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) . 94
4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3) . 97
4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) . 99
4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) 102
4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 104
4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV 104
4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 109
4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 . 119
4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu 123
KẾT LUẬN 124
KHUYẾN NGHỊ 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ . 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO . 128
PHỤ LỤC 139
vi
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
HIV Human immunodeficiency
virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
AIDS Acquired Immunodeficiency
Syndrome
Hội ch ứng suy giảm miễn dịch mắc
phải
HAART High active antiretroviral
therapy
Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
ARV Antiretroviral Kháng retrovirus
NNRTI Nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitors
Nhóm thuốc ức chế men sao chép
ngược không phải nucleoside
NRTI Nucleoside reverse
transcriptase inhibitors
Nhóm thuốc ức chế men sao chép
ngược nucleoside
PI Protease inhibitors Nhóm thuốc ức chế protease
3TC Lamivudine
ABC Abacavir
AZT Zidovudine
d4T Stavudine
ddI Didanosine
EFV Efavirenz
ETR Etravirine
FTC Emtricitabine
NVP Nevirapine
TDF Tenofovir
BN Bệnh nhân
KTC Confidence interval Khoảng tin cậy
DNA Deoxyribonucleic acid
RNA Ribonucleic acid
RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược
TAM Thymidine analogue
mutations
Các đột biến tương tự thymidine
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
UNAIDS Joint United Nations
Programme on HIV/AIDS
Chương trình HIV/AIDS của Liên
hiệp quốc
TTYT Trung tâm y tế
vii
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
TTPC PC
HIV/AIDS
Trung tâm phòng, chống HV/AIDS
PKNT Phòng khám ngoại trú
PK Phòng khám
OR Odd Ratio Tỷ suất chênh
PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp
TLVR Tải lư ợng vi rút
T1 Thời điểm bắt đ ầu điều trị
T2 Thời điểm kết thúc nghiên cứu
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Trang
Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động 8
Bảng 1.2. Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các
thuốc ARV trong nhóm 10
Bảng 1.3. Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV 11
Bảng 1.4. Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc
ARV 11
Bảng 1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến
cáo của WHO 16
Bảng 1.6. Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do
WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 17
Bảng 1.7. Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị
ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 21
Bảng 1.8. Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết
thúc 23
Bảng 1.9. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người không
đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng,
theo vùng và nhóm thuốc 24
Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu
thập cho từng chỉ số theo các năm 36
Bảng 2.2. Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 39
Bảng 3.1. Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm
HIV kháng thuốc theo từng năm 57
Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV
(EWI 2) qua các năm 59
Bảng 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm
12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm 60
Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm 61
Bảng 3.5. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2010 62
Bảng 3.6. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2011 63
Bảng 3.7. Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2012 63
ix
Bảng 3.8. Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực
hiện theo dõi HIV kháng thuốc 64
Bảng 3.9. Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc 66
Bảng 3.10. Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm
T1 67
Bảng 3.11. Điều trị lao tại thời điểm T1 68
Bảng 3.12. Tiền sử điều trị ARV 68
Bảng 3.13. Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 69
Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm T1 69
Bảng 3.15. Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 71
Bảng 3.16. Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 71
Bảng 3.17. Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 73
Bảng 3.18. Tình hình tái khám giữa T1 và T2 73
Bảng 3.19. Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong
vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các
PKNT 74
Bảng 3.20. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 75
Bảng 3.21. Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh
nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 76
Bảng 3.22. Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các
thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc
tại thời điểm T1 77
Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV
kháng thuốc tại thời điểm T2 79
Bảng 3.24. Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2 81
Bảng 3.25. Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2 82
Bảng 3.26. Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại T2 84
Bảng 3.27. Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến
HIV kháng thuốc tại thời điểm T 87
Bảng 3.28. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 88
Bảng 3.29. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 89
Bảng 3.30. Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 90
x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH
Biểu đồ, sơ đồ và hình Trang
Hình 1.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25
tuổi 4
Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV 6
Biểu đồ 1.1. Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể
nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 20
Biểu đồ 1.2. Số bệnh nhân điều trị ARV qua các năm 27
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 50
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên
cứu 53
Hình 2.1. Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV 54
Biểu đồ 3.1. Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 58
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị
ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV
bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 60
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân tái khám đúng h ẹn
(EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm.
61
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 70
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 72
Biểu đồ 3.6. Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại
T2 74
Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng
thuốc tại thời điểm T1 78
Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 80
Biểu đồ 3.9. Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 83
Biểu đồ 3.10. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI
trên b ệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 85
Biểu đồ 3.11. Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI 86
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở
người nhiễm HIV. Điều trị ARV không chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở
người nhiễm HIV mà còn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100]. Trong
nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình
điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ
tiêu chu ẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000
người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15]. Khi độ bao
phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truy ền kháng thuốc của HIV là điều
không thể tránh khỏi [87]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV
mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí
cao hơn. Bên cạnh đó, việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến việc xuất hiện và
lan truy ền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì
nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc
không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26].
Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện
thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy
nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ
thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương
trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện
HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, th ực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh
nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được
thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu
quả của điều trị ARV.
Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV
kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể
bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc. Tại
2
Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm
HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV
kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực trạng
HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là
rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng
chương trình điều trị ARV hiệu quả.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau:
1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại
một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012.
2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh
nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị.
3