Tiến Sĩ Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Tru

UẬN ÁN TIẾN SĨ
NĂM 2015
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN . 3
1.1. DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM
AMINOGLYCOSID 3
1.1.1. Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 3
1.1.2. Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid . 4
1.1.3. Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng . 13
1.2. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID . 15
1.2.1. Giới thiệu chung về TDM 15
1.2.2. Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid . 17
1.2.3. Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid . 22
1.2.4. Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid . 23
1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG
AMIKACIN Ở TRẺ EM 26
1.3.1. Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em . 26
1.3.2. Chế độ liều dùng và hướng dẫn sử dụng AG ở trẻ em . 27
1.3.3. Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em 29
1.3.4. Sử dụng amikacin ở trẻ em . 29
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID
TRÊN TRẺ EM 33
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới . 33
1.4.2. Các nghiên cứu trong nước . 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .
36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . 36
2.1.1. Bệnh nhân . 36
2.1.2. Vi khuẩn . 36
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU . 37
2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi . 37
2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ương . 37
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 37
2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi . 37
2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ . 44
2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu . 47
2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ 49
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 51
3.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 51
3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin
tại bệnh viện Nhi TƯ 56
3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 61
3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI
BỆNH VIỆN NHI TƯ 69
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 69
3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 76
Chương 4. BÀN LUẬN 83
4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI . 83
4.1.1. Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 83
4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp . 86
4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp
mô phỏng Monte Carlo . 95
4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH
VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG . 100
4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM 100
4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM . 105
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo
nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh
nhân nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [24],
[119]. Tại nhiều nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có
khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid.
Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt
khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn
nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi
khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm như gentamicin hoặc tobramycin [22].
Thuốc được sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ,



AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [42], [132]. Do bản chất phân cực mạnh,
AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ
sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều
dùng [105], [25]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần thiết nhằm đảm
bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [45], [74], [100].
Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại
tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [60], [125]. Ở trẻ sơ sinh, do
chức năng thận còn chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người
lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42]. Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng
việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (C) cho hiệu quả diệt khuẩntối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (C
trough peak ) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [119].
Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở
các nước phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên
hầu khắp các nước. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG
vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh
nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện nào.
Tại bệnh viện Nhi Tư, mỗi năm AMK được sử dụng với số lượng lớn vì đây là
bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4]. Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. Vì vậy,
với mong muốn bước đầu triển khai và đưa vào sử dụng một qui trình TDM
aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều
trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi
tại bệnh viện Nhi Trung ương”
Với các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi
2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi
Trung ương.
Từ đó đưa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng
AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam.