Tài liệu Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch và chống oxy hóa của cao quả nhàu trên động vật thực nghiệm

Đề tài: Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch và chống oxy hóa của cao quả nhàu trên động vật thực nghiệm
ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhờ có sức đề kháng miễn dịch mà con người tồn tại được trước sự tấn công của các tác nhân gây bệnh như vi sinh vật, hóa chất, vật lư .Sức đề kháng miễn dịch hay chính là hoạt động của hệ thống tế bào có thẩm quyền miễn dịch và các chất tiết của chúng (cytokin) khi được hoạt hóa. Sự toàn vẹn của hệ thống này giúp cho quá tŕnh đáp ứng miễn dịch của cơ thể diễn ra được b́nh thường. Bệnh lư suy giảm miễn dịch hay c̣n gọi là thiếu hụt miễn dịch có thể do các nguyên nhân bẩm sinh (nguyờn phát) hay mắc phải (thứ phát), hậu quả là cơ thể không có hoặc giảm khả năng đáp ứng miễn dịch (dịch thể và tế bào) để chống lại các yếu tố lạ (kháng nguyên) gây nên.[2, 4, 11].
Suy giảm miễn dịch là bệnh lư rất phổ biến, nhất là ở các nước đang phát triển (nơi bệnh nhiễm trùng và t́nh trạng suy dinh dưỡng c̣n nhiều). Ở những nước phát triển, t́nh trạng suy giảm miễn dịch cũng vẫn xảy ra do con người bị đe dọa bởi các loại thuốc, hóa chất, yếu tố vật lư như phóng xạ, bệnh béo ph́, bệnh ung thư .[2, 7, 8, 11, 29]
Trước đây bệnh lư suy giảm miễn dịch chưa được quan tâm đúng mức, chỉ đến những năm gần đây đại dịch HIV/AIDS của thế kỷ bùng nổ, bệnh ung thư phát triển ngày càng tăng gơy nên t́nh trạng suy giảm miễn dịch làm khó khăn cho việc điều trị, người ta mới nghiên cứu một cách hệ thống hơn về suy giảm miễn dịch. Hơn nữa nhờ tiến bộ của khoa học, đặc biệt y sinh học phân tử đó giỳp hiểu rơ hơn về cơ chế phân tử của bệnh lư suy giảm miễn dịch, để từ đó có được biện pháp điều trị miễn dịch thích hợp và hiệu quả [2, 4, 11, 29].
V́ vậy trong chuyên đề này xin được tŕnh bày khái quát về bệnh lư suy giảm miễn dịch, cơ chế bệnh sinh trong một số bệnh suy giảm miễn dịch mắc phải phổ biến ở người và một số phương pháp nghiên cứu gơy suy giảm miễn dịch trên thực nghiệm, cơ sở để có thể ứng dụng nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch của một số cơy con thuốc ở Việt Nam mà một trong số đó là cao quả nhàu

1. Đại cương về bệnh lư suy giảm miễn dịch
Bệnh lư suy giảm miễn dịch hay c̣n gọi là thiếu hụt miễn dịch, biểu hiện là cơ thể không có khả năng hoặc giảm đáp ứng miễn dịch tế bào và đáp ứng miễn dịch dịch thể để chống lại các nguyên nhân (kháng nguyên) gây bệnh [2, 4, 7].


H́nh 1: Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào
Dựa vào cơ chế sinh bệnh các nhà Miễn dịch - Sinh lư bệnh trong và ngoài nước phơn ra làm 2 loại: suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay tiờn phỏt (chủ yếu do di truyền) và suy giảm miễn dịch mắc phải hay thứ phát (thường là hậu quả của quá tŕnh bệnh lư khác).

1.1. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh:
Suy giảm miễn dịch bẩm sinh là do những bất thường của vật chất di truyền. Dựa vào nguồn gốc và vị trí tổn thương của các tế bào miễn dịch người ta phân loại suy giảm miễn dịch như sau:



H́nh 2 . Sơ đồ biệt hóa và vị trí tổn thương các tế bào miễn dịch
(1) Suy giảm miễn dịch ngay từ các tế bào gốc chung cho cả 2 ḍng tế bào B và T nên được gọi là suy giảm miễn dịch nặng phối hợp.
(2) Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng T gồm 2 loại: tổn thương tế bào T ở cao và rối loạn hoạt hóa của các tế bào T đă trưởng thành.
(3) Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng B gồm 2 loại: tổn thương tế bào B ở cao và rối loạn quá tŕnh biệt hóa của tế bào B để sản xuất kháng thể dịch thể.
- Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng tế bào thực bào (liên quan đến cả sự tŕnh diện kháng nguyên) và sản xuất bổ thể.
1.1.1. Suy giảm miễn dịch nặng phối hợp SCID (Severed combined immuno deficiency):
Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phức tạp do có bất thường trong sự phát triển và biệt hóa của các tế bào lympho vào giai đoạn sớm để thành các tiền tế bào B và T. Đặc trưng của bệnh này là suy giảm nặng nề về số lượng các tế bào B và T. Bệnh lần đầu tiên được phát hiện tại Thụy Sĩ. Nguyên nhân thứ nhất: do di truyền liên kết trên nhiễm sắc thể giới tính X: bệnh xuất hiện ở con trai nhiều hơn con gái (tỷ lệ 3:1). Nguyên nhân thứ 2: do di truyền lặn, liên kết với nhiễm sắc thể thường, khoảng 1/50.000 trẻ sinh ra bị SCID [Trích từ 11]. Có nhiều thể SCID di truyền trên nhiễm sắc thể thường với các cơ chế phân tử khác nhau:
- Tưp 1: do thiếu enzym thoái hóa purin: adenosin desaminase (ADA) gây tích lũy cơ chất deoxyadenosin là chất gây ngộ độc các lympho bào gốc làm cho các tế bào này không phân chia được. Trên thế giới chỉ có khoảng 100 ca bệnh SCID tưp 1. Trên lâm sàng người ta điều trị bệnh bằng cách tiêm định kỳ enzym ADA. Tuy nhiên enzym ADA phải được gắn trên một giá trơ để bền vững hơn trước khi đưa vào cơ thể.
- Tưp 2: Không có lympho bào (alymphocytosis). Nghiên cứu trên chuột nhắt thấy cơ chế bệnh sinh là do rối loạn quá tŕnh tái tổ hợp gen xảy trong quá tŕnh biệt húa cỏc tế bào tiền thân của lympho bào để trở thành tế bào B và T, dẫn đến rối loạn sự sắp xếp lại gen trong quá tŕnh chín của lympho bào B và T để đảm bảo tính đa dạng của TCR (T cell Receptor) và sIg (Surface Immunoglobulin). Trên người cơ chế bệnh sinh c̣n chưa được hiểu rơ và có ư kiến cho rằng bệnh cũng cú cựng cơ chế trên.
- Ngoài ra cũn cú cỏc thể SCID khác nữa như: giảm biểu lộ phân tử MHC lớp II ở các tế bào có thẩm quyền miễn dịch như lympho B, đại thực bào nờn bệnh c̣n được gọi là hội chứng tế bào lympho trần trụi, hậu quả là thiếu sót trong sự tŕnh diện kháng nguyên do giảm biểu lộ phơn tử MHC. Thể SCID nữa là do đột biến chuỗi gamma tại receptor của IL-2, ở lympho T[SUB]CD3[/SUB] do rối loạn chuyển tín hiệu di truyền bên trong tế bào nên tế bào lympho T[SUB]CD3[/SUB]không hoạt hoá và phơn chuyển, làm giảm sản xuất cytokin [11, 19, 21, 29].
Điều trị bệnh SCID:
- Ghép tủy xương: đây là cách tốt nhất, kết quả tốt khi có sự ḥa hợp mô và ḥa hợp cả hệ ABO giữa người cho và người nhận. Phản ứng thải loại mảnh ghép rất nguy hiểm, có thể gây tử vong v́ cơ thể nhận mảnh ghép bị suy giảm miễn dịch.
- Truyền máu nhiều lần, tuy nhiên biện pháp này khó duy tŕ lâu dài và vẫn có phản ứng giống như thải loại mảnh ghép.
- Truyền hồng cầu b́nh thường chứa enzym ADA cho các thể bệnh SCID thiếu enzym ADA.
1.1.2. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng lympho T
· Hội chứng Di George
Hội chứng này chiếm khoảng 20% trong các bệnh lư suy giảm miễn dịch bẩm sinh. Nguyên nhân là do t́nh trạng bệnh lư của phôi: không phát triển túi hầu thứ 3 và thứ 4. Cỏc tỳi hầu này chịu trách nhiệm về sự phát triển và h́nh thành của tuyến ức và tuyến cận giáp vào tuần thứ 6 và thứ 8. Ngoài ra cỏc tỳi hầu này c̣n chịu trách nhiệm về sự phát triển của cung động mạch chủ, môi, tai vào tuần thứ 12. V́ vậy, hiếm gặp hội chứng Di George ở thể điển h́nh, thường gặp ở thể không điển h́nh. Bệnh nhi có thể bị giảm sản tuyến ức, suy giảm tuyến cận giáp (thường bị co giật do giảm calci huyết), có thể kèm theo các triệu chứng dị tật ở tim, mặt, tai các rối loạn phát triển của tuyến ức biểu hiện chủ yếu là rối loạn môi trường biệt hóa tế bào lympho T. Hậu quả là số lượng tế bào T có thể b́nh thường hoặc giảm, chức năng tế bào T giảm do giảm biểu lộ TCR/CD3, giảm sản xuất cytokin. Ḍng tế bào lympho B không bị ảnh hưởng nên đáp ứng miễn dịch dịch thể gần như b́nh thường hoặc có thể giảm do không có sự hỗ trợ của Th. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào bị ảnh hưởng nặng nề có khi không có đáp ứng [33, 37, 42, 45, 49].
Điều trị:
- Ghép tuyến ức phụi cú cựng kháng nguyên ḥa hợp mô. Tiêm truyền tế bào hoặc mảnh ghép tuyến ức có đường kớng 1mm trong cơ thẳng bụng hoặc trong phúc mạc. Dùng thuốc và các biện pháp hữu hiệu tránh phản ứng mảnh ghép chống túc chủ.
- Tiêm tinh chất tuyến ức thymosin để biệt hóa tế bào gốc thành tế bào T.
- Điều chỉnh calci huyết, điều trị các dị tật tim và mặt
- Điều trị các nhiễm nấm, virus, lao mắc phải.
· Hội chứng Nezelof: do vô sản tuyến ức, không kèm theo vô sản tuyến cận giáp. Biểu hiện lâm sàng của bệnh thường nhẹ hơn hội chứng Di George: không có các rối loại calci huyết. Do không có đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào nên trẻ thường bị nhiễm nấm, virus. Điều trị có hiệu quả khi ghép tuyến ức hoặc tiêm tinh chất tuyến ức [2, 11, 29, 51].
· Một số suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng lympho T khác:
- Hội chứng Hong và Good: rất hiếm gặp, có thiểu sản tuyến ức và tuyến giáp trạng. Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là suy giảm miễn dịch tế bào: giảm số lượng và chức năng tế bào T trong khi tế bào B b́nh thường.
- Khuyết tật cấu trúc TCR: phức hợp CD3/TCR bị khuyết tật do đột biến chuỗi gamma ở CD3 dẫn đến ảnh hưởng đến một số protein chuyển tin như làm rối loạn sự phosphoryl hóa, vận chuyển calci nội bào
- Giảm sản suất IL2, IL4 và INF-gamma: do đột biến tại tế bào hoặc tại receptor của chúng.
1.1.3. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng lympho B
Ḍng tế bào lympho B chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể, nên khi có rối loạn quá tŕnh biệt hoá và phát triển của ḍng này sẽ làm giảm nồng độ hoặc giảm chất lượng các globulin trong máu. Biểu hiện lâm sàng là bệnh nhân bị nhiễm khuẩn tái lại nhiều lần bởi các vi khuẩn sinh mủ (các cầu khuẩn Gram +) [2, 4, 18, 22].
· Bệnh Bruton:
Bệnh do Bruton phát hiện ra năm 1952, gọi là thể không có gamma globulin trong máu, di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X và trên cả nhiễm sắc thể thường. Bệnh chiếm 70% bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh. Nếu thể bệnh gắn với nhiễm sắc thể X, bệnh thường xảy ra trên trẻ em trai, xuất hiện sớm. Nếu di truyền trên nhiễm sắc thể thường th́ bệnh xuất hiện trên cả 2 giới, thường ở giai đoạn muộn. Sự biệt hóa của tế bào B bị rối loạn ở giai đoạn sớm tiền tế bào B, bệnh đặc trưng bằng các xét nghiệm không có lympho bào B trong máu và trong mô lympho, hạch bạch huyết nhỏ, không có amidan, trong huyết thanh không có mọi loại Ig.
Phân loại: có 2 tưp bệnh Bruton
- Tưp 1: Suy giảm tế bào B kèm suy giảm toàn bộ các Ig: IgA, IgM, IgG, IgE. Nguyên nhân do thiếu gen mă hóa để tổng hợp các Ig
- Tưp 2: Suy giảm tế bào B kèm suy giảm các Ig: IgA, IgG, IgE nhưng tăng IgM. Nguyên nhân là do rối loạn gen điều ḥa và việc tổng hợp, vận chuyển Ig.
Điều trị:
Điều trị bệnh Bruton bằng kháng sinh thường không có hiệu quả. Hiện nay người ta dùng kháng sinh kết hợp với truyền Ig thụ động. Các chế phẩm Ig thường dùng chủ yếu chứa IgG (99%). Do IgG có thời gian bán thải dài nên có giá trị pḥng một số bệnh nhiễm trùng. Duy tŕ nồng độ IgG huyết thanh cao hơn 2g/lớt [11]. Khụng dùng IgA để điều trị do khi đưa IgA bằng đường tiêm chúng không đến được niêm mạc hệ tiêu hóa, hô hấp nên không có giá trị pḥng và điều trị bệnh. Hơn nữa, bản thân IgA dễ gơy choỏng phản vệ nên mặc dù thiếu IgA nhưng không có chỉ định dùng IgA cho các bệnh nhân Bruton [2, 11, 29].
· Bệnh suy giảm tế bào B có liên quan đến chuyển đổi isotyp
Các tế bào B được biệt hóa từ tế bào gốc tại gan phôi, sau đó được chuyển vào tủy xương. Ḍng tế bào B được biệt hóa suốt đời. Trong vi môi trường tủy xương cỏc nguyờn bào lympho B sắp xếp lại các gen mó húa cho chuỗi nặng muy, chuỗi nhẹ kappa, chuỗi lamda. Giai đoạn tiền B có IgM trong nguyên sinh chất, giai đoạn chưa trưởng thành có IgM bề mặt (mIgM), khi trưởng thành có IgD và IgM. Trong giai đoạn phát triển và biệt hóa của các tế bào B, các MHC lớp II được biểu lộ, sau đó các tế bào B rời tủy xương đến các hạch bạch huyết. Tại hạch bạch huyết, các tế bào B khi được kích thích bởi kháng nguyên chúng sẽ biệt hóa để trở thành tương bào tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu và các tế bào B trí nhớ. Sự biến đổi của các tế bào B chủ yếu do mất IgD, biểu lộ các gen mă cho các chuỗi , đồng thời biến dị tại một số gen tạo ra những thay đổi ở vị trí receptor, làm tăng ỏi tớnh của các receptor với các kháng nguyên.
Suy giảm IgA
Là một bệnh tương đối phổ biến, trong cộng đồng người da trắng với tần xuất khoảng 1/700 người và di truyền theo NST 18. Loại suy giảm này không có triệu chứng biểu hiện ra ngoài nhưng dễ bị nhiễm khuẩn đường hô hấp và đường ruột và hay thấy xuất hiện bệnh tự mẫn. Xét nghiệm có nồng độ IgA trong máu thấp (< 50 g/ml) hay không có. Khoảng một nửa bệnh nhân có thể xuất hiện kháng thể chống IgA nờn cú nguy cơ bị sốc khi được truyền máu hay huyết tương. Điều trị bằng biện pháp miễn dịch cần dè dặt khi phải tiêm - globulin. Cơ chế bệnh sinh của t́nh trạng suy giảm IgA chưa rơ và có lẽ rất phức tạp. Nguyên nhân có thể do tổn thương ngay bên trong tế bào (tế bào lympho B có sIgA nhưng không chuyển tiếp nữa) hay do thiếu sự hỗ trợ bên ngoài (thiếu Th đặc hiệu, thiếu cytokin như TGF-, IL-5). Yếu tố cơ địa cũng giữ một vai tṛ quan trọng nhất định. Bệnh nhân hay có haplotyp A1, B8, DR3 hoặc có thiếu sót gien mă cho C[SUB]4[/SUB], do đó C[SUB]4a[/SUB] giảm [41, 42, 43, 46, 51].
+ Suy giảm dưới lớp IgG
Một số trường hợp suy giảm IgG thường có kết hợp với suy giảm IgA hay với bệnh mất điều hoà – gión mạch. Bệnh nhân bị suy giảm IgG có thể không có triệu chứng ǵ đặc hiệu, bệnh nhân chỉ bị nhiễm khuẩn sinh mủ, tái phát nhiều lần, dai dẳng, nặng. Nguyên nhân do thiếu sót ở một dưới lớp như IgG3 hay phối hợp IgG2 và IgG4. Nồng độ IgG chung vẫn b́nh thường, một số trường hợp có tăng IgM. Nếu có kết hợp cả suy giảm IgA là do có đột biến điểm ở gien mă cho glycoprotein 39 nằm trên NST X [17, 29, 51].
Suy giảm miễn dịch thông thường (CVID = Common variable ImmunoDeficiency).
Bệnh cũn có tên là vô-globulin huyết muộn (late agamma globulinemia) hay vô -globulin huyết mắc phải (acquired agamma globulinemia). Bệnh thường xuất hiện muộn ở tuổi 20 -30 cả ở nam lẫn nữ nên tỷ lệ mắc như nhau. Xét nghiệm máu thấy có giảm cả 3 loại IgG, IgA và IgM. Số lượng các tế bào lympho B thay đổi không rơ rệt nhưng chức năng của chúng có thay đổi hoặc có kết hợp với sự thay đổi của tế bào lympho T. Điều trị bằng biện pháp miễn dịch là tiêm gamma-globulin, liều lượng tuỳ nồng độ Ig trong máu và mức độ biểu hiện lâm sàng [2, 4, 11, 29, 51].
1.1.4. Suy giảm miễn dịch phối hợp
Suy giảm miễn dịch loại này, người ta thấy có thay đổi cả về tế bào lympho T lẫn lympho B kết hợp với tổn thương ở nhiều cơ quan khác.

*Tật mất điều ḥa – gión mạch (AT = atxia telangiectasia)
Bệnh c̣n gọi là hội chứng Louis – Bar. Bệnh do di truyền liên kết với NST thường kiểu lặn. Bệnh gây rối loạn nhiều hệ thống: thần kinh, mạch máu, da, niêm mạc, tâm thần, nội tiết, suy giảm miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Người bệnh xuất hiện hiện tượng mất điều hoà vận động do tổn thương tiểu năo, dáng đi khụng bỡnh thường và có gión mạch tại da và mắt, ngoài ra cũn cú các triệu chứng chậm phát triển về thần kinh – tâm thần, rối loạn phát triển sinh dục, giảm tế bào T, giảm các globulin IgG2, IgG4 và IgA. Nguyên nhân của những biểu hiện trên là do thiếu sót khả năng tự hàn gắn AND, các NST đặc biệt ở NST7 và 14 tại vựng các gien mă cho TCR và Ig thường bị góy. Các bệnh nhân này rất nhạy với tia xạ và dễ bị u lympho. Mức suy giảm tăng dần theo thời gian của bệnh nhất là khi có bội nhiễm kèm theo [16, 22,29, 51].
Điều trị : chủ yếu là điều trị triệu chứng, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu. Ghép tuyến ức cho kết quả khả quan.
* Hội chứng suy giảm miễn dịch phối hợp Wiskott – Aldrich
Nguyên nhân : Bệnh được phát hiện lần đầu tiên năm 1954, do rối loạn di truyền liên kết giới tính X, đặc trưng bằng suy giảm miễn dịch cả tế bào và dịch thể. Ngoài ra cũn kốm theo giảm số lượng tiểu cầu (chảy máu cam, chảy máu dưới da và đường tiờu hoỏ), chàm và có thể có ung thư hệ lympho, bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn. Bất thường miễn dịch sớm thấy nhất là không có khả năng sản xuất kháng thể khi được kích thích bằng polysaccharid. T́nh trạng giảm tế bào lympho B, T ngày càng nặng.
Năm 1981, Parkman R. chứng minh rằng bệnh này do rối loạn sự biệt hoá của phân tử CD43 ở màng tế bào lympho: không gắn được phân tử đa đường vào protein CD43 nên tế bào lympho không c̣n chức năng miễn dịch. Tác giả khác lại cho rằng bệnh là do rối loạn sự biểu lộ các phân tử MHC lớp II cần cho hoạt tính của các tế bào T[SUB]CD4+[/SUB]
Gatti R. và Good đă chứng minh rằng tỷ lệ ung thư ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh tăng cao hơn 10000 lần so với quần thể người có hệ miễn dịch b́nh thường cùng tuổi [trích từ 11]. Có nhiều giả thuyết để giải thích đó là do sự kích thích nhiều lần của vi khuẩn trên hệ miễn dịch làm tăng phân bào T và B, tạo nguy cơ đột biến gen và làm hoạt hoỏ cỏc oncogen hoặc làm giảm hoạt tính miễn dịch của các tế bào T độc và tế bào NK do đó làm tăng xuất hiện ung thư [11, 13, 16, 29].
Việc chẩn đoán hội chứng Wiskott – Aldrich đôi khi nhầm với bệnh tự miễn (collagenose) hay ung thư lympho liờn vừng.
Điều trị : có thể cắt lỏch, ghộp tuỷ xương. Điều trị chàm và điều trị dự pḥng nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thích hợp.
* Giảm sự bỏm dính của bạch cầu (LAD = Leukocyte Adhesion Deficiency).
Bệnh do thiếu sót sự biểu lộ các protein màng (phân tử kết dính) thuộc dưới họ 2 (CD18) làm cho bạch cầu đa nhân và đơn nhơn khụng bỏm được vào nội mô thành mạch để thoát ra ngoài tới ổ viêm. Bệnh này thuộc di truyền lặn NST 21, có những biểu hiện đặc trưng là bệnh nhi chậm rụng rốn, hay viêm dây rốn và nhiễm khuẩn không có mủ nhưng vẫn có phản ứng tăng bạch cầu.
Các t́nh trạng suy giảm miễn dịch phối hợp cần được chẩn đoán sớm để có phương thức điều trị thích hợp. Chẩn đoán sớm cần điều tra tốt bệnh sử của những người có liên quan mật thiết về mặt gien học, như bố mẹ anh chị em ruột và xét nghiệm cần thiết về mặt miễn dịch học. Điều trị ghép tuỷ xương cựng nhúm HLA là tốt nhất. Kết quả lâu dài là 90% cho trường hợp tương đồng HLA và 60% cho trường hợp chỉ có những hoà hợp mô chính [2, 11, 29, 51].
1.1.5. Suy giảm bẩm sinh tế bào thực bào và bổ thể.
Tế bào thực bào và bổ thể giữ vai tṛ quan trọng trong cả miễn dịch tự nhiên lẫn miễn dịch thu được. Cho nên những thiếu sót bẩm sinh sẽ dẫn đến suy giảm miễn dịch với hậu quả cuối cùng là nhiễm khuẩn. Có rất nhiều dạng khác nhau mà cơ chế bệnh sinh chưa rơ.
Suy giảm miễn dịch bẩm sinh ḍng tế bào thực bào chỉ có khoảng 10%. Nguyên nhơn là do bệnh lư di truyền qua gen lặn nhiễm sắc thể thường gơy nên phong bế quá tŕnh biệt hoá các tế bào tiền bạch cầu nên không có tuỷ bào (myelocyte), giảm hoặc mất chức năng thực bào (đại thực bào hay tiểu thực bào) và phá huỷ các vi sinh vật, gơy nên các ổ áp xe ở các cơ quan có nhiều loại tế bào này như: gan, phổi, hạch. V́ vậy có biểu hiện cận lơm sàng là giảm số lượng hay không có bạch cầu hạt trong mỏu ngoại vi. Welte K đă chứng minh rằng nếu tiêm G – CSF (granulocyte – colony stimulating factor) hàng ngày cho các bệnh nhân này th́ sự sản xuất bạch cầu hạt sẽ phục hồi, ngay cả khi nồng độ G – CSF ở bệnh nhân b́nh thường [trích từ 11]. Theo Springer khi màng các thực bào thiếu các phân tử kết dính (adhesive molecules) thỡ cỏc thực bào khụng bỏm dính vào các tế bào nội mạc mạch được do đó không thể di chuyển qua màng mao mạch để đi đến ổ nhiễm khuẩn, bệnh nhân sẽ nhậy cảm với nhiễm khuẩn, các bệnh nhân này không thải ghép dị gen khi ghép tuỷ xương. Bệnh u hạt nhiễm khuẩn mạn tính (chronic septic granulocytosis) được mô tả từ năm 1957 là do các tế bào thực bào không có khả năng phá huỷ vi khuẩn hay nấm tuy khả năng thực bào vẫn b́nh thường. Nguyên nhân do các tế bào thực bào không sản xuất được các gốc tự do hoạt động của oxy để diệt khuẩn nội bào, ít hơn 1% là do thiếu các thành phần của hệ thống bổ thể.
+ Thể giảm bạch cầu trung tính kinh diễn bẩm sinh mà đặc trưng do loại bạch cầu này ớt phơn triển, ít biệt hoá và cũng ít ra khỏi tuỷ xương. Bệnh nhân hay bị nhiễm tụ cầu vàng.
+ Thể bạch cầu lưới giảm hoá ứng động và di chuyển, có lẽ do thiếu sót về phân bố actin h́nh thành bộ xương trong tế bào viêm
+ Thể do thiếu myeloperoxydase nờn khụng h́nh thành được các dẫn xuất oxy với halogen do đó dễ bị nhiễm khuẩn. Bệnh u hạt kinh diễn cũng có cơ chế rối loạn h́nh thành các dẫn xuất oxy nhưng là bệnh rất hiếm.
+ Bệnh Chediak Higashi là một thể di truyền theo kiểu lặn NST thường có liên kết với chứng bạch tạng, sợ ánh sáng, chậm phát triển về tinh thần và có rối loạn thần kinh ngoại vi. Tế bào NK cũng giảm, bạch cầu trung tính có những hốc thực bào khổng lồ mà lại không nuốt và tiêu diệt nổi các vi khuẩn. Những tế bào có hốc này tuỳ theo khu trú ở bộ phận nào th́ gây ra những triệu chứng kể trên ở nơi đó. Tổn thương gien thấy ở NST 1 tác động lờn hoỏ ứng động và quá tŕnh mất hạt.
+ Thiếu hụt bổ thể: có thể thiếu hụt một phần hay toàn bộ các cấu thành của bổ thể do di truyền hay đột biến gien.
Thiếu hụt riêng từng cấu thành C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 và C9 đều là bệnh hiếm di truyền qua NST thường, kiểu lặn. Ở thể đồng hợp tử, nồng độ bổ thể mỗi thứ trong huyết thanh bệnh nhân không bằng 1% của người thường và bằng nửa khi là dị hợp tử. Ví dụ như khi tổn thương C1q C1r C1s C2 C3 C4 ở đường cũ gây ra các bệnh Luput ban đỏ hệ thống, viêm cầu thận và nhiễm khuẩn Neisseiria và nhiễm khuẩn sinh mủ .
- Thiếu C2 dễ bị bệnh có phức hợp miễn dịch hơn, đặc biệt là bệnh Luput ban đỏ.
- Thiếu C3, bệnh nhân dễ mắc đi mắc lại nhiễm khuẩn sinh mủ.
- Thiếu C4 có thể là do không biểu lộ hoặc đột biến gen mă cho C[SUB]4[/SUB] và cũng dễ xuất hiện phức hợp miễn dịch gây bệnh đôi khi nguy hiểm. Điều tra ở người da trắng cho thấy có tới 30% là do không sao chép một hay hai trong 4 gien của C4. Thiếu sót alen C4B có thể kéo theo thiếu sót một gien mă cho cytochrom P450 21 hydroxylase nằm gần kề đó. Cho nên khi là di truyền đồng hợp tử th́ có thể sinh ra tăng sản thượng thận.
- Thiếu C5, C6 hay C7 th́ dễ bị nhiễm đi nhiễm lại Neisseria.
- Thiếu C8 tại chuỗi và hay gặp ở người da đen và tại chuỗi ở người da trắng. Cả hai thể đều dễ bị nhiễm Neisseria.
- Thiếu C9 không có biểu hiện ra ngoài và tới 1/40 người Nhật là dị hợp tử với thiếu hụt này.
Điều trị : với bệnh suy giảm thực bào th́ chỉ có ghép tuỷ xương mới có thể kéo dài được đời sống. Điều trị suy giảm bổ thể thỡ dựng kháng sinh thích hợp và điều trị các biểu hiện lâm sàng phối hợp.
* Suy giảm miễn dịch trong tật bẩm sinh Down do 3 nhiễm sắc thể 21.
Tật bẩm sinh Down do 3 nhiễm sắc thể 21 là tật hay gặp (khoảng 1/1000 ca đẻ). Đó là hậu quả bất thường trong quá tŕnh phân chia tế bào. Những đứa trẻ bị dị tật này thường có hội chứng chóng già và hay bị nhiễm khuẩn đường hô hấp và chu nha viờm. Dự cú được điều trị bằng kháng sinh, tỷ lệ tử vong vẫn rất cao. Nguyên nhân do có suy giảm dần các chức năng của tế bào lympho T, tuyến ức thoái triển sớm, hay thấy xuất hiện một số tự kháng thể (kháng thể chống globulin, chống peroxydase) thậm chí một số bệnh tự miễn. Chức năng thực bào và diệt khuẩn của bạch cầu trung tính cũng suy giảm. Bệnh nhân dễ mắc bệnh ác tính thuộc sự phân triển ḍng lympho như leukose. Đáp ứng với các loại tiêm chủng vẫn b́nh thường cho nên cần được tiêm chủng đầy đủ như các trẻ em khác.
Tật Down là do thừa nhiễm sắc thể nên có quá nhiều các gen mă cho receptor IFN và , chuỗi của một phân tử bỏm dớnh (CD18), của superoxyd dismutase và 4 enzym chịu trách nhiệm trong chuyển hoá purin, gien mă cho protein A4 trong chất amyloid năo.
1.1.6. Kết luận về suy giảm miễn dịch bẩm sinh:
Suy giảm miễn dịch bẩm sinh là bệnh năng, việc điều trị bệnh và chăm sóc rất khó khăn. Trẻ em bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh cần phải được nuôi dưỡng trong các bốc có không khí vô trùng, thức ăn nuôi trẻ cũng phải vô trùng. Ngoài điều trị nguyên nhân và điều trị theo cơ chế bệnh sinh, chủ yếu là điều trị thay thế, với kết hợp kháng sinh khi cần và điều trị các triệu chứng lâm sàng phối hợp.
Ngày nay người ta bắt đầu t́m hiểu các cơ chế và các bệnh lư gen gây ra suy giảm miễn dịch bẩm sinh để cho phép trong tương lai sửa chữa các khuyết tật về gen bằng cách chuyển gen b́nh thường vào thay thế. Các thí nghiệm về chuyển gen ADA vào các tế bào lympho bị bệnh của hai tác giả Mỹ là Blaese và Anderson W.P cho hai bệnh nhân SCID: tiờm lại cho bệnh nhân các tế bào lympho “ đă sửa chữa” thấy bệnh nhân có biểu lộ gen ADA b́nh thường. Tuy nhiên cũn quỏ sớm để khẳng định được thành tựu của biện pháp điều trị này trên bệnh nhân thiếu enzym ADA cũng như liệu pháp gen cho các bệnh nhân suy giảm miễn dịch bẩm sinh khác [2, 4, 11, 29, 51].
1.2. Suy giảm miễn dịch mắc phải:
Đây là loại bệnh lư rất thường gặp ở cả các nước đang phát triển và phát triển. Dựa vào nguyên nhân gây ra t́nh trạng suy giảm miễn dịch người ta chia ra một số nhúm chớnh sau:
- Suy giảm miễn dịch do suy dinh dưỡng.
- Suy giảm miễn dịch do nhiễm vi sinh vật: nhiễm vi khuẩn, nấm, kí sinh trùng, virus. Đặc biệt suy giảm miễn dịch do nhiễm HIV/AIDS.
- Suy giảm miễn dịch do bệnh lư: các bệnh mạn tính kéo dài, đặc biệt là bệnh ung thư.
- Suy giảm miễn dịch do phóng xạ.
- Suy giảm miễn dịch do thuốc hoặc hóa chất.
- Suy giảm miễn dịch khác như: tuổi già, chấn thương
1.2.1 Suy giảm miễn dịch trong ung thư
Ung thư la một bệnh ngày càng phổ biến và gia tăng trên toàn thế giới. Về mặt tế bào học thỡ cỏc tế bào ung thư bắt nguồn từ các tế bào b́nh thường của cơ thể nhưng v́ một nguyên nhân nào đó các tế bào này bị đột biến và phát triển vô hạn định làm cơ thể không thể kiểm soát được nữa. Về mặt gen học, sự đột biến trong quá tŕnh phân bào là hiện tượng b́nh thường, chỳng luụn bị loại trừ theo cơ chế miễn dịch. Như vậy khi bị mắc ung có thể do hệ miễn dịch của cơ thể đă bị suy giảm hoặc bản thân bệnh ung thư làm hệ miễn dịch bị suy yếu hơn.
- Đáp ứng miễn dịch trong bệnh ung thư
Kháng nguyên ung thư gây đáp ứng miễn dịch của vật chủ cả về miễn dịch dịch thể cả miễn dịch qua trung gian tế bào. Việc t́m hiểu cơ chế này trờn cỏc súc vật thí nghiệm không những soi sáng cơ chế của các đáp ứng miễn dịch trên cơ thể động vật mà c̣n cho phép t́m hiểu rơ hơn đáp ứng đú trờn người. Hiện nay kết quả nghiên cứu đáp ứng miễn dịch trong bệnh ung thư trên lâm sàng chưa nhiều song là một phương hướng nghiên cứu có nhiều hứa hẹn trong tương lai.
* Đáp ứng miễn dịch dịch thể trong ung thư
Hiện nay chưa phát hiện được kháng thể dịch thể đặc hiệu có thể ngăn cản tế bào u phát triển. Trong thực nghiệm có gây được kháng thể dịch thể chống tế bào u nhưng phải có sự hoạt hoá của bổ thể th́ tế bào u mới bị tiêu diệt. Hay nói cách khác là đáp ứng miễn dịch dịch thể không tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư mà chỉ có vai tṛ hỗ trợ đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc phải nhờ đến vai tṛ của bổ thể.
Trên thực nghiệm Casey đă phát hiện ra loại kháng thể không ức chế sự phát triển của khối u mà ngược lại làm nó phát triển mạnh mẽ hơn. Hiện tượng này có thể truyền thụ động bằng huyết thanh được. Cho nên mới có tên gọi là kháng thể tạo thuận (enhancing antibodies). Sau này người ta lại thấy kháng thể ấy kết hợp với kháng nguyên trên mặt tế bào u làm cho tế bào Tc khụng c̣n tác dụng tiêu diệt được, nên nú c̣n có tên là kháng thể phong bế (blocking antibodies).
Trong một số bệnh ung thư người ta thấy có liên quan với virus như ung thư ṿm mũi họng với Epstein Barr Virus (EBV) v́ trong máu bệnh nhân ung thư ṿm mũi họng có nhiều kháng thể dịnh thể đặc hiệu với hiệu giá cao chống lại một trong nhiều thành phần của virus như IgA, IgG/VCA (Viral capsid antigen, MA (Membrane antigen), EBNA (Epstein barr nuclear antigen). Các kháng thể này có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh không những trong bệnh ung thư ṿm họng mà cũn trong một số bệnh lư khác như: ung thư gan nguyên phát, dị dạng ống thần kinh thai nhi có kháng thể chống kháng nguyên phôi (AFP = Alfa feto protein) . [34, 51]. Đó là tiên lượng tốt để chẩn đoán và điều trị bệnh. Trong một số ung thư khác xuất hiện các kháng nguyên ung thư phôi mà muốn phát hiện phải tạo ra loại kháng thể chống khác loài.

H́nh 3 : Sự tương tác giữa đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và
không đặc hiệu với tế bào ung thư
* Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là đáp ứng chớnh trong chống các kháng nguyên gắn trên bề mặt tế bào hoặc là thành phần của tế bào, đó là những tế bào nhiễm virus hoặc tế bào ung thư có 2 loại: miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu.
- Miễn dịch tế bào không đặc hiệu