Thạc Sĩ Nghiên cứu tác dụng của cao lỏng Vị quản khang trên bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính Helicobacter pylo

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm dạ dày mạn tính (VDDMT) là một bệnh khá phổ biến trên thế giới cũng như Việt Nam. Sự phát hiện nguyên nhân gây bệnh do vi khuẩn Helicobacter pylori (H.P) đã đưa đến một phương thức điều trị mới đó là phải sử dụng kháng sinh kết hợp.VDDMT có H.P dương tính chiếm tỷ lệ 20-30% dân số ở các nước công nghiệp và 70-90% ở các nước đang phát triển. Ở Pháp tỷ lệ nhiễm H.P chiếm 53% số người đến khám bệnh và được nội soi tiêu hóa. Tỷ lệ nhiễm H.P đang giảm ở vùng Châu Á- Thái Bình Dương, nhưng ở Việt Nam tỷ lệ nhiễm còn cao [1]. Ở Việt Nam chưa có theo dõi trên cộng đồng lớn, chưa có theo dõi dọc, chủ yếu số liệu thống kê dựa trên những nghiên cứu rải rác trong các cộng đồng nhỏ. Tỷ lệ nhiễm H.P ở lứa tuổi từ 15-75 là 56%- 75,2% với xét nghiệm huyết thanh học và tỷ lệ nhiễm trong các thể bệnh qua nội soi ở người lớn vào khoảng 53-89,5% tại một số bệnh viện thành phố lớn. Tỷ lệ nhiễm H.P trong viêm dạ dày mạn ở miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; ở thành phố Hồ Chí Minh 64,7% [2],[3].
Viêm dạ dày mạn nếu không được điều trị và đặc biệt là VDDMT Helicobacter pylori dương tính có thể dẫn đến biến chứng không lường trước. Một trong các yếu tố được coi là tiền ung thư khi VDDMT có dị sản và loạn sản ruột [2],[4]. Hiện nay VDDMT Helicobacter pylori dương tính được điều trị nội khoa là chính. Xu hướng chung là loại trừ nguyên nhân gây bệnh, diệt vi khuẩn H.P, bình thường hóa chức năng của dạ dày, nâng cao khả năng miễn dịch sinh học của cơ thể và tăng cường qúa trình tái tạo niêm mạc dạ dày. Các thuốc y học hiện đại hiện nay rất nhiều và cho hiệu quả cao nhưng tỷ lệ kháng thuốc của H.P là một vấn đề quan tâm lớn của các nhà nghiên cứu.Vấn đề điều trị tiệt trừ H.P không đơn giản là dùng một thuốc kháng sinh mà phác đồ điều trị VDDMT H.P dương tínhcó hiệu quả cần phải phối hợp 3 thuốc và với những trường hợp thất bại trong điều trị tiệt trừ H.P lần đầu phải dùng phác đồ điều trị 4 thuốc.
Viêm dạ dày mạn tính là bệnh danh của y học hiện đại (YHHĐ) là tình trạng tổn thương niêm mạc dạ dày, còn trong y học cổ truyền (YHCT) là tình trạng rối loạn công năng của các tạng phủ Can, Tỳ, Vị và thường mô tả bệnh này trong các phạm trù “Vị quản thống”. Nguyên nhân gây chứng Vị quản thống theo YHCT có rất nhiều tập trung vào 3 nhóm nguyên nhân chính bao gồm nội nhân, ngoại nhân và bất nội ngoại nhân. Trong y học cổ truyền không có tên Helicobacter pylori nhưng đối chiếu với chứng bệnh mà nó gây ra thì đây là một loại tà khí gây bệnh- nhiệt tà[5], [6],[7].Từ khi phát hiện sự có mặt của vi khuẩn Helicobacter pylori trong niêm mạc dạ dày đã có sự thay đổi hẳn về quan niệm nguyên nhân gây bệnh, cũng như phương thức điều trị theo y học hiện đại và y học cổ truyền. Y học cổ truyền có nhiều phương pháp để điều trị bệnh này. Các thuốc thảo dược có khả năng diệt vi khuẩn H.P có rất nhiều và đã được chứng minh trên thực nghiệm, lâm sàng có hiệu quả điều trị cao. Bài thuốc Vị quản khang (VQK) đã được bước đầu nghiên cứu đánh giá điều trị cho bệnh nhân Viêm dạ dày mạn tính tại Bệnh viện Đa khoa Y học Cổ truyền Hà Nội có tác dụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng và trong nội soi dạ dày. Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu một cách toàn diện, hệ thống để khẳng định hiệu quả của bài thuốc Vị quản khang trên bệnh nhân Viêm dạ dày mạn tính H.P dương tính. Do vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:
1.Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn và một số tác dụng dược lý của cao lỏng Vị quản khang trên động vật thực nghiệm.
2.Nghiên cứu tác dụng điều trị của cao lỏng Vị quản khang trên bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính Helicobacter pylori dương tính.



CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1.VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Nguyên nhân
Viêm dạ dày mạn tính là tình trạng tổn thương niêm mạc dạ dày do nhiều nguyên nhân khác nhau và được chia thành 3 typ nguyên nhân:
Typ A (Autoimmune): Do tự miễn
Typ B (Bacteria): Do vi khuẩn. Nguyên nhân gây viêm dạ dày do vi khuẩn Helicobacter pylori chiếm đến 70-80% [1],[3],[8].
Typ C (Chemical) : Do các thuốc và hóa chất.
1.1.1.1.Đặc điểm vi khuẩn H.P
Helicobacter pylori (H.P) là một trực khuẩn Gram âm, hình cong hoặc hình chữ S, đường kính từ 0,3- 1µm, dài 1,5-5 µm với 4-6 lông mảnh ở mỗi đầu, chính nhờ các lông này cùng với hình thể của mình mà H.P có thể chuyển động trong môi trường nhớt [8],[9], [10],[11].
H.P thường cư trú ở trong lớp nhày tập trung chủ yếu ở hang vị sau đó là thân vị và có thể thấy H.P ở những vùng có dị sản dạ dày ở tá tràng. Không thấy H.P trên bề mặt niêm mạc ruột và vùng dị sản ruột ở dạ dày. H.P gắn chọn lọc vào một vị trí đặc hiệu của chất nhày và một vị trí glycerolipidic của màng. Nó sản sinh ra một lượng lớn urease, lớn hơn nhiều so với bất kỳ một loại vi khuẩn nào khác, vì thế ở dạ dày sự hiện diện của urease gần như đồng nghĩa với sự có mặt của H.P.
H.P tăng trưởng ở nhiệt độ 30-40 độ, chịu được môi trường pH từ 5- 8,5 và sống ở phần sâu của lớp nhầy bao phủ niêm mạc dạ dày, giữa lớp nhày với bề mặt của lớp tế bào biểu mô và ở các vùng nối giữa các tế bào này.
Nhiễm H.P là một trong những nhiễm khuẩn mạn tính thường gặp nhất ở người. Tần suất nhiễm H.P thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế và chủng tộc. Ước tính có khoảng hơn nửa dân số trên thế giới đã bị nhiễm H.P , chủ yếu ở các nước đang phát triển với tần suất nhiễm rất cao từ 50-90% ở lứa tuổi >20 và hầu hết trẻ em bị nhiễm ở độ tuổi từ 2-8 [1],[3],[12],. Việt Nam cũng thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm H.P cao, vào khoảng> 70% ở người lớn. Ở các nước phát triển tuổi bị nhiễm thường >50 tuổi, chiếm 50% dân số[3]. Tỷ lệ nhiễm H.P trong viêm dạ dày mạn ở miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; ở thành phố Hồ Chí Minh 64,7%[3].
H.P có thể được lây truyền qua nhiều đường như: miệng-miệng, phân-miệng, dạ dày-miệng và dạ dày- dạ dày. Ở những nơi có điều kiện vệ sinh kém, nước và thức ăn bị nhiễm là nguồn lây lan quan trọng ban đầu [1],[13],[14],[15].
1.1.1.2. Cơ chế gây bệnh của H.P
Nhờ hoạt động của các tiêm mao và cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn H.P dễ dàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp dưới niêm mạc dạ dày để tồn tại trong môi trường acid của dịch vị. Sau khi vận động vào trong lớp nhày dạ dày, H.P bám dính vào biểu mô tiết ra nhiều men urease, phân hủy urea thành ammoniac trong dạ dày, gây kiềm hóa môi trường xung quanh, giúp H.P tránh được sự tấn công của acid-pesin trong dịch vị. Amoniac cùng các độc chất tế bào (cytotoxin) phân hủy các thành phần của chất nhầy dạ dày. Mặt khác, sau khi bám vào màng tế bào thông qua các thụ thể, H.P sẽ tiết ra các nội độc tố (endocytotoxin), gây tổn thương trực tiếp các tế bào biểu mô dạ dày, gây thoái hóa, hoại tử, long tróc tế bào, tạo điều kiện để acid – pepsin thấm vào tiêu hủy, gây trợt rồi loét [8],[16].
Do H.P gây tổn thương niêm mạc dạ dày sẽ làm giảm tiết somatostatin. Chất này được sản xuất từ tế bào D có mặt ở nhiều nơi trong niêm mạc ống tiêu hóa trong đó có dạ dày. Lượng somatostatin giảm sẽ gây tăng gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17(từ hang vị), còn gastrin -34 (từ tá tràng) tăng không đáng kể. Hậu quả trên làm tăng tế bào thành ở thân vị, tăng tiết acid HCL và kèm theo là tăng hoạt hóa pepsinogen thành pepsin. Đây là 2 yếu tố tấn công chính trong cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng.
H.P sản xuất ra nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng các yếu tố trung gian hóa học trong viêm (các Interleukin, các gốc oxy tự do), giải phóng ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- một chất trung gian quan trọng trong viêm, làm cho biểu mô phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mòn dẫn đến trợt rồi loét. Cơ thể bị nhiễm H.P, sản xuất ra kháng thể chống lại H.P. Các kháng thể này lại gây phản ứng chéo với các thành phần tương tự trên các tế bào biểu mô dạ dày của cơ thể, gây tổn thương niêm mạc dạ dày[8],[13].
Như vậy tổn thương niêm mạc dạ dày do H.P gây viêm loét dạ dày qua 3 cơ chế khác nhau: sự thay đổi sinh l‎í dạ dày, nhiễm độc trực tiếp từ các sản phẩm của vi khuẩn, các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩm phản ứng độc tố khác nhau. Nếu nhiễm trùng không được điều trị thì sau 10-20 năm sẽ teo niêm mạc dạ dày, làm tăng pH dạ dày lên 6-8. Các tuyến bị mất, viêm teo niêm mạc dạ dày và dị sản ruột, điều này có thể khởi đầu cho giai đoạn ác tính [2],[8],[17],[18].
1.1.1.3.Các phương pháp phát hiện H.P
Dựa trên cơ sở của phương pháp có cần nội soi dạ dày tá tràng hay không người ta chia thành hai nhóm chính gồm các phương pháp xâm phạm và phương pháp không xâm phạm [3],[12],[19],[20],[21],[22].
*Các phương pháp xâm phạm
+ Xét nghiệm urease: Nhằm phát hiện men urease của H.P.
Xét nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease làm giải phóng NH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màu chỉ thị từ vàng sang đỏ tía.
Đây là một xét nghiệm nhanh chóng, đơn giản, rẻ tiền và hữu hiệu để chẩn đoán H.P. Độ nhạy và độ đặc hiệu > 95% [19],[22].
+ Nuôi cấy
Nuôi cấy là xét nghiệm đặc hiệu nhất, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhiễm H.P. Trong trường hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm kháng sinh đồ là xét nghiệm có ích và gần như duy nhất để đánh giá tình trạng kháng thuốc của H.P. Mặc dù độ đặc hiệu cao, đạt gần 100% nhưng độ nhạy thì rất khác nhau do ảnh hưởng của các yếu tố như mật độ vi khuẩn, điều kiện tiến hành nuôi cấy, môi trường nuôi cấy .[3],[12], [21],[22].
+ Chẩn đoán MBH
Đây là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm H.P, với các phương pháp nhuộm HE, Giemsa, Warthin-Starry . Để tăng độ nhạy, có thể dùng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể kháng H.P . Độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm này là > 95%. Xét nghiệm này còn cho phép đánh giá các tổn thương của NMDD[3], [20].
+ Kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction): PCR là một kỹ thuật chẩn đoán có trong các phòng thí nghiệm tiên tiến nhưng chưa thông dụng trong chẩn đoán nhiễm H.P. Độ nhạy của phương pháp này > 90% [20].
*Các phương pháp không xâm phạm
+ Xét nghiệm hơi thở C[SUP]13[/SUP] hoặc C[SUP]14[/SUP]
Nghiệm pháp thở không chỉ là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (> 90%) mà còn là phương pháp đơn giản, dễ chấp nhận hơn các thử nghiệm phụ thuộc vào nội soi. Đây là xét nghiệm thường được sử dụng để đánh giá sau điều trị và cho trẻ em. Tuy nhiên, vì giá khá cao nên còn ít được sử dụng tại Việt Nam [3],[20].
+ Xét nghiệm tìm kháng thể kháng H.P trong huyết thanh
Đây là thử nghiệm bằng phương pháp ELISA, là thử nghiệm được sử dụng để phát hiện kháng thể IgG kháng H. P. Xét nghiệm có độ nhạy trên 90%. Nhưng xét nghiệm huyết thanh ít được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi sau khi điều trị tiệt trừ H.P vì kháng thể vẫn tồn tại từ 6 tháng đến 1 năm kể từ khi bị nhiễm H.P và sau khi tiêu diệt[19].
+ Xét nghiệm tìm kháng thể H.P trong nước tiểu
Đây là phương pháp không xâm lấn nhằm phát hiện kháng thể kháng vi khuẩn H.P trong nước tiểu trong vòng 10 đến 20 phút cho nên phương pháp này thường được sử dụng trong tầm soát nhiễm H. P, độ nhạy đạt 80% và độ đặc hiệu 90%, không có giá trị cho chẩn đoán, theo dõi sau điều trị diệt trừ H.P [3],[19].
+ Xét nghiệm kháng nguyên trong phân
Đây là một thử nghiệm ELISA nhằm phát hiện kháng nguyên của H.P trong phân. Độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 94% kể cả sau khi đã tiệt trừ H.P [3].
1.1.1.4.Chẩn đoán nhiễm H.P
Hầu hết các nghiên cứu về H.P và bệnh lý có liên quan tới nhiễm H.P đều thống nhất chẩn đoán nhiễm H.P khi có ít nhất 2 phương pháp chẩn đoán cho kết quả dương tính [3],[21].
1.1.2. Định nghĩa và chẩn đoán viêm dạ dày mạn tính
* Định nghĩa
VDDMT là một bệnh tiến triển với những biến đổi tế bào biểu mô và sự mất dần các tuyến ở hang vị, thân vị. Sự biến đổi tế bào biểu mô có thể dẫn tới dị sản ruột, loạn sản. Định nghĩa này không loại trừ những trường hợp bệnh tiến triển qua những đợt tái phát xen kẽ với những giai đoạn ổn định hay kém hoạt động và hoạt động mạnh có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính trong mô đệm mà trước đây thường dùng danh từ viêm dạ dày cấp[23].
*Chẩn đoán
Triệu chứng lâm sàng của VDDMT thường kín đáo, có thể là không có triệu chứng hoặc có nhưng không đặc hiệu.Triệu chứng hay gặp nhất là đau âm ỉ vùng thượng vị không có tính chất chu kỳ và không đặc hiệu. Ngoài đau âm ỉ thượng vị người bệnh còn có một số triệu chứng khác như : đầy bụng, chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, tăng tiết nước bọt, buồn nôn, nôn khan, ăn kém, mệt mỏi, đại tiện có thể nát, lỏng hoặc táo bón Trên thực tế khám lâm sàng ít có giá trị chẩn đoán viêm dạ dày mạn tính [8],[9].
Chẩn đoán viêm dạ dày mạn tính chủ yếu dựa vào nội soi và mô bệnh học. Trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định VDDMT [23], [24].
Hình ảnh nội soi, mô bệnh học và lâm sàng viêm dạ dày mạn tính không có mối tương quan, nhiều khi triệu chứng lâm sàng rất rầm rộ nhưng tổn thương lại rất nhẹ [8], [10],[11],[12].
Các xét nghiệm dịch vị và chụp dạ dày có uống thuốc cản quang hiện nay ở nước ta ít dùng và ít có giá trị chẩn đoán VDDMT.
1.1.3. Phân loại viêm dạ dày mạn
Chẩn đoán viêm dạ dày mạn tính chính xác nhất là dựa vào kết quả mô bệnh học. Có rất nhiều phân loại dạ dày khác nhau đã được đề xuất và ứng dụng từ trước đến nay như phân loại theo Kimura, Whitehead, Sydney System, OLGA . Mỗi cách phân loại có những ưu nhược điểm riêng điều này đã gây không ít khó khăn trong nghiên cứu, trong trao đổi thông tin giữa những người làm nội soi, những nhà bệnh học tiêu hóa với nhau [17], [25],[26].
Hệ thống đánh giá viêm teo niêm mạc dạ dày trên nội soi theo Kimura ra đời từ năm 1969 [17]. Tuy nhiên giá trị lâm sàng của hệ thống này chỉ mới được khẳng định một cách rõ rệt nhất trong vòng một thập niên qua với những kết quả nghiên cứu cho thấy có tương quan chặt giữa biểu hiện viêm teo niêm mạc trên nội soi đánh giá theo phân loại Kimura và VDDMT được đánh giá theo hệ thống Sydney cải tiến cũng như trong đánh giá nguy cơ ung thư dạ dày sau 5 – 10 năm. Hiện nay các trung tâm nội soi và giải phẫu bệnh Tiêu hóa ở Việt Nam đều đang đánh giá kết quả dựa theo hướng dẫn của hệ thống phân loại Sydney năm 1990 và hoàn thiện năm 1994, đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới [25] .
1.1.3.1. Phân loại viêm dạ dày theo hệ thống Sydney System
Hội nghị tiêu hóa thế giới tổ chức tại Sydney năm 1990 đã đưa ra bảng phân loại viêm dạ dày và đến tháng 9/1994 có sửa đổi và bổ xung với mục đích thống nhất các phân loại viêm dạ dày đang sử dụng ở nhiều quốc gia.Hệ thống này có 2 phần gồm hệ thông phân loại dựa trên nội soi và hệ thống phân loại MBH, trong đó hệ thống phân loại MBH được chú trọng hơn [25],[27].
*Tổn thương viêm dạ dày dựa trên hình ảnh nội soi
Theo phân loại Sydney khi nội soi cần xác định vị trí tổn thương (Hang vị, thân vị, toàn bộ dạ dày), đánh giá các tổn thương cơ bản với các mức độ (nhẹ, vừa, nặng), xác định các dạng tổn thương dựa trên các tổn thương qua sát được trong khi soi trên cơ sở đó người ta phân biệt 7 typ viêm dạ dày sau [27],[28]:
+ Viêm dạ dày xung huyết: niêm mạc dạ dày mất tính nhẵn bóng, hơi lần sần, có từng mảng xung huyết, dễ chảy máu khi chạm đèn.
+ Viêm dạ dày trợt phẳng: Trên niêm mạc dạ dày có nhiều trợt nông trên có giả mạc bám, hoặc có các trợt nông chạy dài trên các nếp niêm mạc.
+ Viêm dạ dày trợt lồi: khi có các nếp nổi gồ trên bề mặt niêm mạc dạ dày, ở đỉnh hơi lõm xuống hoặc có các nếp niêm mạc phù nề phì đại trên có trợt nông.
+ Viêm dạ dày teo: nhìn thấy các nếp niêm mạc mỏng và các mạch máu khi bơm hơi căng. Có thể nhìn thấy hình ảnh dị sản ruột (DSR) dưới dạng những đốm trắng.
+ Viêm dạ dày xuất huyết: Có những đốm xuất huyết hoặc những đám bầm tím do chảy máu trong niêm mạc, hoặc có thể chảy máu vào lòng dạ dày.
+ Viêm dạ dày phì đại: niêm mạc mất tính nhẵn bóng và các nếp niêm mạc nổi to, không xẹp khi bơm căng hơi (nếp niêm mạc dày > 5mm) trên có các đốm giả mạc bám.
+ Viêm dạ dày trào ngược dịch mật: niêm mạc phù nề xung huyết, các nếp niêm mạc phù nề phì đại và có dịch mật trong dạ dày.