Luận Văn Nghiên cứu sự phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở trẻ TSTTBS đang điều trị tại Bệnh việ

ĐỀ TÀI: Nghiên cứu sự phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở trẻ TSTTBS đang điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương
ẶT VẤN ĐỀ
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là một bệnh di truyền gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường, do rối loạn quá tŕnh tổng hợp hormon vỏ thượng thận bởi khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá tŕnh tổng hợp hormon vỏ thượng thận [15], [43]. Trong đó, TSTTBS do thiếu enzym 21-hydroxylase hay gặp nhất, chiếm 90 - 95% các trường hợp TSTTBS [72], c̣n lại là do thiếu các enzym khác: 11̣-hydroxylase, 3̣-hydroxysteroid dehydrogenlase, 17-hydroxylase và 20 - 22 desmolase [34].
Trên thế giới bệnh đă được phát hiện từ những năm thập kỷ XIX, tần suất mắc bệnh ở người da trắng châu âu là 1/14000, da trắng bắc mỹ là 1/10.000 qua điều tra sàng lọc sơ sinh dùng đĩa giấy thấm máu mao dẫn gót chân [77], [53].
Đây là một bệnh di truyền thường gặp tại Bệnh viện Nhi Trung ương [19], hàng năm có 50 – 70 ca mới được chẩn đoán. Theo Nguyễn Thị Bánh nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ 5.84% trong các bệnh nội tiết, trong đó TSTTBS chiếm 60.78% [2].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp nhất là thể mất muối nếu không được chẩn đoán sớm kịp thời và được điều trị đầy đủ, thích hợp sẽ dẫn đến tử vong do cơn suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn thuần không được điều trị sớm sẽ ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất và phát triển dậy th́ sớm giả ở trẻ trai, chuyển giới ở trẻ gái. Hậu quả của sự thiếu hụt cortisol, aldosteron và thừa androgen gây ảnh hưởng nặng nề đến phát triển chiều cao, chức năng sinh dục, sinh sản và tâm lư của bệnh nhân khi lớn lên [10], [13], [41].
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh phải điều trị suốt đời bằng liệu pháp thay thế hormon nên được chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS sẽ được cứu sống và phát triển b́nh thường, nếu không được sử dụng thuốc đúng liều và đầy đủ cũng là nguyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến sự phát triển thể chất của trẻ. V́ vậy việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời và đầy đủ đóng vai tṛ rất quan trọng.
Ở Việt Nam, đă có nhiều công tŕnh nghiên cứu về lâm sàng, xét nghiệm [4], xác định một số đột biến gen gây bệnh [7], chẩn đoán và điều trị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh [11], nhưng chưa có đề tài nào nghiên cứu đầy đủ về sự phát triển thể chất và các yếu tố ảnh hưởng ở trẻ đang điều trị TSTTBS .
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu sự phát triển thể chất và một số yếu tố ảnh hưởng ở trẻ TSTTBS đang điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương”.
Đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu sự phát triển thể chất ở trẻ TSTTBS đang điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất của trẻ TSTTBS.





Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh.
1.1.1. Khái niệm về bệnh TSTTBS
Tăng sản thượng thận bẩm sinh là bệnh lư của vỏ thượng thận gây ra do giảm hoặc mất hoàn toàn một trong 5 enzym tham gia vào quá tŕnh tổng hợp corticosteroid, dẫn đến rối loạn quá tŕnh tổng hợp hormon vỏ thượng thận. Trong đó TSTTBS do thiếu enzym 21-OH hay gặp nhất chiếm 90-95%, do thiếu 11̣-OH 5 - 9%, c̣n thiếu hụt các enzym khác: 3̣-HDS, 17µ-OH và 20 - 22 Demolase ít gặp hơn [34], [72], [22].
TSTTBS do thiếu enzym 21-OH là bệnh di truyền lặn nằm trên NST thường số 6 gây ra do giảm hoặc mất hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽn con đường tổng hợp hormon. Kết quả là vỏ thượng thận không tổng hợp được cortisol, aldosteron gây nên biểu hiện lâm sàng bằng cơn suy thượng thận cấp, đồng thời tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc (17-OHP và progesteron), tăng sản xuất androgen gây nên nam hóa ở trẻ gái, giả dậy th́ sớm ở trẻ trai.
Tùy theo loại đột biến gen mà mức độ thiếu enzym sẽ là một phần hay hoàn toàn, gây ra các thể lâm sàng: mất muối, nam hóa đơn thuần và không cổ điển hay thể khởi phát muộn.
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh TSTTBS
1.1.2.1. Lịch sử nghiên cứu về lâm sàng
Theo y văn, trường hợp tăng sản thượng thận đầu tiên trên thế giới được mô tả bởi nhà giải phẫu học De Crecchio vào năm 1865 [61].
Trường hợp TSTTBS thể mất muối đầu tiên được Butler mô tả năm 1939 và Wilkins 1940 [43]. Sau đó th́ Wilkins,Butler và cộng sự đó chớnh thức mô tả triệu chứng lâm sàng thể mất muối và nghiên cứu cách điều trị bệnh này bằng dùng cortisol [73].
Bulloch W. và Sequird J. đă mô tả những trường hợp điển h́nh lúc đó gọi là hội chứng sinh dục thượng thận dựa vào biểu hiện bên ngoài nam hoá và thay đổi giải phẫu tuyến thượng thận.
Năm 1963 Bongiovanni và Root đă mô tả các thể lâm sàng do thiếu hụt các enzym của bệnh TSTTBS.
Trước đây thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” được sử dụng phổ biến. Hiện nay, dựa trên những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, người ta đă thống nhất sử dụng danh pháp TSTTBS để chỉ nhóm bệnh thiếu hụt các hormon vỏ thượng thận do thiếu một trong các enzym tham gia phản ứng sinh tổng hợp các hormon này [76].
1.1.2.2. Lịch sử nghiên cứu về sinh hoá
Các nghiên cứu về sinh hoá nhằm tiếp cận chẩn đoán được bắt đầu vào thập niên 60 của thế kỷ XX.
Năm 1955, Inversen thấy giảm natri và tăng kali máu khi nghiên cứu điện giải đồ bệnh nhân TSTTBS thể mất muối [76] .
Năm 1966, Migeon và Lanny thấy nồng độ cortisol nằm trong giới hạn b́nh thường chỉ giảm trong thể mất muối [76].
Năm 1965 - 1968, Kowarski và Gorard cho rằng trong TSTTBS hoạt tính Renin và aldosterol máu tăng [60].
Năm 1979 - 1980, Migeon và Rosenwaks đă đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán sinh hoá bệnh này là tăng tích tụ các tiền chất hormon trước chỗ tắc là 17-OHP, progesteron, aldrostenedion và androgen trong máu đồng thời với tăng 17-CS và 17-OHCS trong nước tiểu [59].
Từ thập kỷ 70 của thế kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, một tiền chất trực tiếp trước chỗ tắc, được coi là một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TSTTBS thiếu enzym 21-OH [65].
Từ những năm 80 của thế kỷ XX nhờ phát triển của sinh học phân tử, đặc biệt là kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) người ta đă xác định được nguyên nhân trực tiếp gây TSTTBS thiếu enzym 21-OH qua phát hiện đột biến gen CYP 21 [Owerbach, Crowford, 1990].
1.1.3. Đặc điểm di truyền bệnh

H́nh 1.1. Sơ đồ di truyền lặn NST thường.

H́nh 1.2. Sơ đồ di truyền lặn, bố và mẹ mang gen bệnh.

H́nh 1.3. Sơ đồ di truyền lặn, bố và mẹ mang gen bệnh.
TSTTBS là bệnh di truyền gen lặn, nằm trên NST thường, theo quy luật di truyền của Menden [7], [19], [50]. Bệnh chỉ xảy ra ở người đồng hợp tử gen lặn. Khả năng cha, mẹ dị hợp tử sinh con bị bệnh là 25%, sinh con dị hợp tử mang gen lặn là 50%, khó phát hiện và là nguồn truyền gen bệnh cho các thế hệ sau [18]. Gen mă hóa tổng hợp enzym 21-OH nằm trờn cỏnh ngắn nhiễm sắc thể số 6 trong vùng phức hợp ḥa hợp mô chủ yờỳ, gồm hai bản sao: gen hoạt động (CYP 21) và gen không hoạt động rất giống gen hoạt động gọi là giả gen (CYP 21) [53], [66], [70]. Khi có sự thay đổi hoặc có sự mất nucleotid trên gen hoạt động, hoặc có sự chuyển hoán nucleotid giữa gen hoạt động xảy ra, th́ sẽ có rối loạn tổng hợp enzym 21-OH và dẫn đến các thể lâm sàng khác nhau [39], [75].
1.1.4. Vài nét về tuyến thượng thận và hormon vỏ thượng thận
1.1.4.1. Cấu tạo tuyến thượng thận
Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ h́nh tam giác nằm ở cực trên hai thận. Ở trẻ em, cân nặng trung b́nh mỗi tuyến là 4gr. Tuyến thượng thận được cấu tạo bởi hai phần riêng biệt: phần vỏ và phần tủy, khác nhau về bào thai học, sinh hóa học và chức năng, phần vỏ nằm ngoài của tuyến và chiếm 80% trọng lượng tuyến, phần vỏ được cấu tạo bởi 3 lớp riêng biệt: lớp cầu, lớp bó và lớp lưới [6],[60].
Các hormon vỏ thượng thận đều là hợp chất steroid, được tổng hợp từ cholesterol gọi là corticosterol hay corticoid. Sự thay đổi về cấu trúc hóa học (gốc hóa học và các vị trí liên kết carbon) đă tạo nên cỏc nhúm corticoid có tác dụng sinh học khác nhau. Người ta đă chiết xuất được 150 dẫn chất corticoid và chia làm 3 nhóm.
- Mineralocorticoid - hormon chuyển hóa muối tổng hợp tại vùng cầu.
- Gluccocorticoid - hormon chuyển hóa đường tổng hợp tại vựng bú.
- Androgen - hormon sinh dục nam tổng hợp tại vùng lưới.
1.1.4.2. Tổng hợp hormon vỏ thượng thận.








Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp hormon vỏ thượng thận [27],[73].
Các hormon vỏ thượng thận được tổng hợp từ cholesterol qua nhiều giai đoạn [27], [73].
- Tổng hợp pregnenolon từ cholesterol :
Từ cholesterol, pregnenolon được tạo thành nhờ 3 phản ứng: hydroxyl hóa ở C20,22 và cắt chuỗi cạnh của cholesterol ở vị trí C20,22. Với sự tham gia của enzym P450 SCC(side chain cleavage). Quá tŕnh tổng hợp này chịu sự điều ḥa của ACTH và protein điều ḥa nhanh tổng hợp steroid (StAR).
- Tổng hợp cortisol từ pregnenolon:
Từ pregnenolon thành progesteron với sự tham gia của enzym 3̣-OH dehydrogenase và ∆[SUB]4 [/SUB]- ∆[SUB]5 [/SUB]isomerase.
Từ progesteron thành 17-OHP bằng phản ứng hydroxyl hóa ở C17 với sự tham gia của enzym 17-hydroxylase.
- Tổng hợp aldosteron từ progesteron :
Từ progesteron thành 11-deoxycorticosteron bằng phản ứng hydroxyl hóa ở C17 với sự tham gia của enzym 21-OH.
Từ 11-deoxycorticosteron thành corticosteron bằng phản ứng hydroxyl hóa ở C11 với sự tham gia của enzym 11̣-OH và phản ứng oxy hóa gốc methyl (-CH3) thành (CHO) ở C18 bởi enzym 18-methylcorticosteron oxydase/lyase, corticosteron chuyển thành aldosteron.
- Tổng hợp các hormon sinh dục:
Từ pregnenolon thành 17-OHP bằng phản ứng hydroxyl hóa ở C17 bởi enzym 17-hydroxylase.
Từ 17-OHP thành DHEA bằng phản ứng cắt nhánh tại C20 và tạo chức ceton tại C17 bởi enzym 17,20-lyase.
1.1.5. Bệnh sinh và các thể lâm sàng bệnh TSTTBS
1.1.5.1. Bệnh sinh và các thể lâm sàng TSTTBS Thiếu hụt enzym 21-OH.
- Bệnh sinh








Sơ đồ 1.2. Sơ đồ thiếu hụt 21-OH trong sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận [67], [73].
Khi thiếu enzym, một hoặc nhiều con đường tổng hợp hormon bị tắc làm cho hormon sau chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol. Nồng độ cortisol thấp, qua cơ chế điều ḥa ngược âm tính, kích thích tuyến yên sản xuất và bài tiết nhiều ACTH hậu quả là:
- Tăng sản tuyến thượng thận.
- Tăng sản xuất các tiền chất của cortisol như 17-OHP và progesteron từ đó sản xuất nhiều hormon nam DHEA, ∆[SUB]4[/SUB]androstenedion và testosteron gây nam hóa.
- Kớch thớch các tế bào chứa melamin tạo sắc tố đen và phân tán sắc tố này trên biểu b́ da làm xạm da.
Khi thiếu hụt men 21-OH hoàn toàn th́ sẽ giảm cả aldosteron gây mất natri qua nước tiểu, làm giảm khối lượng máu từ đó kích thích bài tiết renin và tăng nồng độ angiotensin trong máu.
Tùy theo mức độ khiếm khuyết 21-OH mà gây ra các thể lâm sàng khác nhau: thể cổ điển và không cổ điển, trong đó thể cổ điển hay gặp nhất chia thành TSTTBS thể mất muối và thể nam hóa đơn thuần [10], [18], [28], [37], [48].
- Các thể lâm sàng TSTTBS thiếu enzym 21 - OH thể cổ điển.
Thể nam hóa đơn thuần
Trong thể này, enzym 21-OH thiếu không hoàn toàn nên sự tăng ACTH đủ làm cho nồng độ cortisol trở về b́nh thường. Nhưng do ACTH tăng tối đa và không có dự trữ cortison ở vỏ thượng thận nên trong trường hợp có stress bệnh nhân không có khả năng bài tiết cortisol để chống lại [73]. Tăng bài tiết ACTH dẫn đến tăng sản xuất các hormon và các tiền chất trước chỗ tắc như progesteron và 17-OHP, các steroid này có hai ảnh hưởng :
Progesteron và 17-OHP làm cho cơ thể có xu hướng mất muối vỡ cỏc steroid này gắn cạnh tranh lờn cỏc thụ thể aldosteron của tế bào ống lượn xa ở thận, làm giảm tác dụng của aldosteron lên sự tái hấp thu natri của ống thận. Xu hướng mất muối này làm tăng hoạt tính renin. V́ ở thể nam hóa đơn thuần enzym 21-OH chỉ thiếu một phần nên vỏ thượng thận vẫn đáp ứng được với hoạt tính renin tăng bằng tăng bài tiết aldosteron. Nhờ vậy, bệnh nhân không có rối loạn cân bằng nước điện giải mà chỉ có biểu hiện nam hóa đơn thuần [73].
Các tiền chất trước chỗ tắc chuyển sang tổng hợp androgen gồm DHEA và androstenedion, làm androgen bài tiết quá mức và chuyển đổi thành testosteron ngoại vi gây nam hóa [73], [77].
Biểu hiện lâm sàng là hội chứng nam hoá do tác dụng của hormon sinh dục nam lên biệt hoá bộ phận sinh dục ngoài theo hướng nam trong thời kỳ bào thai và phát triển các đặc tính sinh dục phụ nam trong thời kỳ dậy th́.
+ Trẻ gái:
Tăng androgen ngay từ khi đứa trẻ c̣n nằm trong tử cung (8 đến 12 tuần của thai), người ta thấy các thay đổi bộ phận sinh dục ngoài (giả lưỡng tính) nhiều hay ít ngay từ khi đẻ: âm vật to, có khi rất to giống như dương vật, cỏc mụi có thể dính với nhau nhiều hay ít, đôi khi lỗ niệu đạo ngay ở dưới âm vật, khi đó dễ chẩn đoán nhầm với tật lỗ đái thấp. Prader sắp xếp các thay đổi này thành 5 type [78].
Type 1 (rất hiếm): các thay đổi rất kín đáo, âm hộ b́nh thường, chỉ có ph́ đại âm vật.
Type 2 (chiếm 1/3 các trường hợp): cỏc mụi lớn biệt hóa rơ rệt, ph́ đại âm vật, lỗ xoang niệu đạo h́nh thùng, ở đáy thấy lỗ niệu đạo và âm đạo sát nhau.
Type 3 (chiếm 1/5 các trường hợp): xoang niệu đạo sinh dục rất nhỏ, ở phía ngoài có lỗ niệu đạo và âm đạo sát nhau, âm vật to,cỏc mụi lớn liền nhau như b́u.