Thạc Sĩ nghiên cứu sự liên kết của các dẫn xuất vitamin k3 với amyloid beta peptid và đám rối của chúng bằn

NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3
VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG
PHƯƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƯƠNG PHÁP MM-PBSA

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa . i
Lời cam đoan ii
Mục lục iii
Danh sách các ký hiệu và các chữ viết tắt . v i
Danh sách các bảng viii
Danh sách các hình ix
MỞ ĐẦU 1
Chương 1 - TỔNG QUAN 5
1.1. Một số nghiên cứu về AD 5
1.2. Nguyên nhân AD 7
1.3. Cấu trúc sợi amyloid beta 8
1.4. Cơ chế hình các sợi amyloid beta và mảng amyloid 9
1.5. Vitamin K (VK) và các dẫn xuất Vitamin K3 (VK3) đối với
bệnh AD 11
1.6. Giới thiệu Curcumin 13
1.7. Các phương pháp nghiên cứu 14
1.7.1. Phương pháp docking . 1 4


iv
1.7.2. Phương pháp động lực học phân tử 19
1.7.3. Phương pháp MM - PBSA 2 2
1.7.4. Các phương pháp thực nghiệm . 2 4
1.8. Phần mềm sử dụng 25
1.9. Các đại lượng dùng phân tích kết quả . 2 6
1.9.1. Hệ số tương quan . 2 6
1.9.2. Liên kết hydro và liên kết nhánh phụ . 2 6
Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28
2.1. Phối tử 2 8
2.1.1. Các dẫn xuất VK3 28
2.1.2. Curcumin 2 9
2.2 Mục tiêu gắn kết . 2 9
2.2.1 Cấu trúc đơn của Aβ42 và Aβ40 trong môi trường nước-
micelle . 2 9
2.2.2 Cấu trúc đơn của Aβ40 trong nước 3 0
2.2.3 Cấu trúc sợi nhị xứng 12Aβ9-40 và tam xứng 18Aβ9-40 3 2
2.2.4 Cấu trúc sợi nhị xứng 5Aβ17-42 . 3 2
Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 34
3.1. So sánh năng lượng liên kết các mục tiêu gắn kết khác nhau 3 4
3.2. So sánh về năng lượng liên kết giữa các dẫn xuất VK3 37


v
3.3. Vùng gắn kết của các mục tiêu gắn kết 3 8
3.4. Tương quan về năng lượng liên kết của curcumin và dẫn
xuất VK3 . 40
3.4.1. So sánh Curcumin và các dẫn xuất VK3 4 0
3.4.2. Tương quan năng lượng liên kết giữa Curcumin và các
dẫn xuất VK3 4 3
3.5. Liên kết Hydro không đóng vai trò quyết định khả năng liên kết .4 4
3.6. Năng lượng tự do liên kết của VK3-9 và VK3-10 thu được từ
phương pháp MM-PBSA 47
3.7. So sánh kết quả lý thuyết và thực nghiệm . 5 1
3.7.1. VK3-9 có khả năng chống lại độc tính gây ra bởi Aβ40 tốt
nhất . 5 1
3.7.2. Khả năng ức chế sự kết tập của các dẫn xuất VK3 . 5 2
3.7.3. Các dẫn xuất VK3 làm suy yếu sự sinh ra gốc tự do bắt
nguồn từ Aβ40 5 4
KẾT LUẬN 56
CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO 59

MỞ ĐẦU
Bệnh Alzheimer (AD) hay đơn giản là Alzheimer là một chứng mất trí phổ
biến nhất. Năm 1901, lần đầu tiên bác sĩ tâm thần và thần kinh học người Đức Alois
Alzheimer trình bày một trường hợp của bệnh nhân tên Auguste D, 50 tuổi, bị mất
trí.[55] Năm năm sau (1906), ông đã chính thức công bố về căn bệnh này như căn
bệnh gây thoái hóa và gây tử vong nhưng không chữa được nó. Từ năm 1906 căn
bệnh này được đặt theo tên ông. Những thập kỷ đầu thế kỷ 20, chữ "bệnh
Alzheimer" thường chỉ dùng để định bệnh cho những người mất trí tuổi 45 đến 65
("bị lẫn trước khi già", "lẫn sớm"). Những người lớn tuổi hơn mà bị mất trí được coi
như là chuyện thông thường, do tuổi cao làm não bộ tê cứng. Nhưng trong những
năm 1970 - 1985 khoa học nhận thấy người mất trí ở các lứa tuổi khác nhau lại có
triệu chứng lâm sàng giống nhau, nên kết luận AD có ở nhiều lứa tuổi.[17] Bệnh AD
thường xuất hiện ở người trên 65 tuổi, dạng AD sớm hơn 45 tuổi thường không phổ
biến.[17] Năm 2006 có 26,6 triệu người mắc AD trên toàn thế giới. Dự đoán tỉ lệ mắc
AD trên thế giới sẽ là 1 người/85 người vào năm 2050.
Mặc dù các ca bệnh AD có đặc điểm riêng biệt đối với mỗi cá nhân, tuy
nhiên có nhiều triệu chứng tương đồng xuất hiện sớm. Khi quan sát thường nhầm
lẫn với các bệnh “liên quan đến tuổi già”, hoặc biểu hiện của stress.[100] Trong giai
đoạn đầu, triệu chứng phổ biến nhất được công nhận là không có khả năng để nhớ
được việc vừa xảy ra. Khi nghi ngờ mắc bệnh AD, chẩn đoán thường được thực
hiện bằng cách đánh giá hành vi và kiểm tra nhận thức, có thể kèm theo chụp cắt
lớp não .


2
Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng bao gồm sự nhầm lẫn, khó chịu, thay đổi
tâm trạng, mất khả năng phân tích ngôn ngữ, mất trí nhớ dài hạn, suy giảm các giác
quan. Dần dần, cơ thể sẽ mất đi một số chức năng, cuối cùng dẫn đến cái chết. Bệnh
AD có thể phát triển tiềm tàng trong 1 thời gian dài trước khi xuất hiện những triệu
chứng có thể phát hiện được bệnh. Thông thường khi các triệu chứng này bộc lộ ,
thì người bệnh chỉ có thể sống được khoảng 7 năm, dưới 3% bệnh nhân sống thọ
thêm 14 năm sau khi phát hiện bệnh.[100]
Các phương pháp điều trị hiện tại chỉ giúp giảm một phần nhỏ triệu chứng
bệnh. Tính tới thời điểm 2008, đã có hơn 500 thử nghiệm lâm sàng nhằm tìm ra
phương pháp chữa trị bệnh AD, nhưng vẫn chưa có kết quả nào khả quan trong các
phương pháp đã được thử nghiệm.[64]
Người bệnh AD phải được chăm sóc bởi những người thân trong gia đình.
Đây quả thực là những áp lực rất lớn về mặt xã hội, tâm lý, sức khỏe, kinh tế đối
với cuộc sống của những người chăm sóc. Ở các nước phát triển, AD là một trong
những bệnh tốn kém nhất cho xã hội.[4]
Tổ chức Y tế Thế giới ước tính rằng trong năm 2005 có khoảng 0,379%
người trên thế giới mắc bệnh, và tỷ lệ sẽ tăng lên 0,441% vào năm 2015 và 0,556%
vào năm 2030. Các nghiên cứu khác cũng cho kết luận tương tự.[4]