Thạc Sĩ Nghiên cứu sự biểu lộ của EGFR, HER2 và mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân

MỞ ĐẦU
1. Đặt vấn đề:
Ung thư dạ dày (UTDD), với chủ yếu là ung thư biểu mô dạ dày
(UTBMDD),là một bệnh ung thư thường gặp. Tiên lượng UTDD vẫn
còn xấu, với tỷ lệ sống thêm 5 năm khoảng 28%. Hóa trị liệu là một
điều trị cần thiếtnhưngchỉ cải thiện tiên lượng ở một số bệnh nhân có
chọn lọc và độc tính cao. Hiện nay, chưa có dấu ấn sinh học nào giúp
lựa chọn bệnh nhân vào các liệu pháp hóa trị.
Bằng các kỹ thuật nghiên cứu tế bào ung thư ở mức phân tử,
trong đó có kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD), người ta đã
xác định nhiều yếu tố phân tử rất liên quan với quá trình phát sinh và
tiến triển UTDD, trong đó có EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor) và HER2(Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2).
Các thuốc điều trị đíchức chế EGFR và/hoặc HER2đang mang lại
nhiều hứa hẹn trong điều trị UTDD. Kết quả thử nghiệm ToGA cho
thấyở các bệnh nhân UTDD tiến triển HER2 dương tính,thuốc kháng
HER2trastuzumab làm giảm nguy cơ tử vong, kéo dài thời gian sống
thêm và dung nạp tốt.Điều này gợi ý cần phải chọn lựa đối tượng vào
các điều trị đích thông qua các dấu ấn phân tử EGFR, HER2. Tại
Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về sự biểu lộ của EGFR, HER2
trong UTDD.
2. Mục tiêu đề tài này là:
- Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh
học và tần suất biểu lộ của EGFR, HER2ở bệnh nhân UTBMDD.
- Đánh giá mối liên quan giữa sự biểu lộ của EGFR, HER2 với
các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học. 2

3. Ý nghĩa khoa học:
Ứng dụng kỹ thuật mới là HMMD xác định tỷ lệ biểu lộ
củaEGFR, HER2 trong UTDD trên mẫu mô sinh thiết dạ dày, làm cơ
sở để xây dựng phân loại mới UTDD ở mức phân tử
Xác định mối liên quan giữa biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm
lâm sàng, hình ảnh đại thể và mô bệnh học UTDD nhằm giúp hiểu
biết tốt hơn về cấu trúc mức phân tử của UTDD.
4. Ý nghĩa thực tiễn:
Cung cấp cho bác sỹ lâm sàng thêm một công cụ mới là những
yếu tố mức phân tử EGFR và HER2 để lựa chọn bệnh nhân vào điều
trị bằng trastuzumab, một liệu pháp điều trị đích mới có hiệu quả đối
với UTDD tiến triển HER2 dương tính.Kết quả biểu lộ EGFR và
HER2 có thể giúp cho các thầy thuốc lựa chọn phác đồ hóa trị phù
hợp cũng như tiên lượng bệnh.
5. Đóng góp mới của Luận án
Ứng dụng kỹ thuật mới HMMD xác định tỷ lệ biểu lộ của EGFR,
HER2 trong UTDDlần lượt là 25,6% và 21,1% nhằm chọn lựa chính
xác các bệnh nhân UTDD vào điều trịđích với trastuzumab.
Xác định sự biểu lộ EGFR, HER2 không liên quan với tuổi, giới
tính, nhưng có liên quan với đặc điểm hình ảnh nội soi, mô bệnh học.
6. Bố cục luận án:
Luận án gồm 118 trang. Bao gồm phần mở đầu 2 trang, tổng quan
tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 18 trang, kết
quả nghiên cứu 26 trang, bàn luận 37 trang, kết luận và kiến nghị 3
trang. Có 37 bảng, 9 biểu đồ, sơ đồ, 25 hình minh họa và 124 tài liệu
tham khảo (25 tiếng Việt và 99 tiếng Anh). 3

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UTDD
1.1.1.Dịch tễ học UTDD: UTDD là loại ung thư thường gặp. Việt
Nam thuộc khu vực có tỷ lệ mắc UTDD trung bìnhmức cao.
1.1.2.Các yếu tố nguy cơ của UTDD: UTDD là hậu quả của tương
tác giữa yếu tố vật chủ, môi trường và đặc biệt là nhiễm H. pylori.
1.2.GIẢI PHẪU BỆNHUTDD
1.2.1.Vị trí: gồm ung thư tâm vị và UTDD không thuộc tâm vị.
1.2.2.Hình ảnh đại thể: Borrmann phân loại hình ảnh đại thể UTDD
thành 4 týp là: týp I (dạng polyp), týp II (dạng nấm), týp III (dạng
loét) và týp IV (dạng thâm nhiễm).
1.2.3.Vi thể: UTBM là loại UTDD thường gặp nhất.
1.2.3.1. Phân loại mô bệnh học UTDD của Lauren: Laurenchia
UTBMT thành 2 thể chính là thể ruột và thể lan tỏa.
1.2.3.2. Phân loại mô bệnh học UTDD của TCYTTG: TCYTTG chia
UTBMDD thành 9 thể:ống nhỏ, thể nhú, thể nhầy,thể tế bào nhẫn.
Các thể mô bệnh học khác thường ít gặp.
1.2.3.3.Độ biệt hóa của UTDD: có 3 mức độ: tốt, vừa và kém.
1.2.4.Đánh giá giai đoạn UTDD: Hiện nayđánh giá giai đoạn UTDD
thường dựa trên cách đánh giá khối u (Tumor), hạch vùng (Node) và
tình trạng di căn xa (Metastasis), gọi tắt là cách đánh giá TNM.
1.3.CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG UTDD
1.3.1.Triệu chứng lâm sàng: Triệu chứng cơ năng và toàn thân không
đặc hiệu. Triệu chứng thực thểxuất hiện muộn. Bệnh nhân khi có các
triệu chứng này thì bệnh đã ở giai đoạn tiến triển, không thể phẫu
thuật triệt để được. 4

1.3.2.Triệu chứng cận lâm sàng
1.3.2.1.Nội soi và chụp dạ dày có baryt: Nội soi kết hợp sinh thiết là
tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTDD. Độ nhạy vàđộ đặc hiệu của
nội soi đều cao hơn so với chụp dạ dày có baryt.
1.3.2.2.Dấn ấn huyết thanh: Chưa dấu ấn huyết thanh nào được xác
định đủ độ nhạy và đặc hiệu để chẩn đoán xác định UTDD.
1.3.2.3.Chẩn đoán hình ảnh, siêu âm nội soi và soi ổ bụng: Vai trò
chính là để chẩn đoán giai đoạn UTDD trước khi điều trị.
1.3.3.Điều trị và tiên lượng UTDD
1.3.3.1.Điều trị UTDD: Hóa trị liệugiữ vai trò khá quan trọng. Tuy
nhiên, hiệu quả thấp,độc tính cao.Các thuốc điều trị đích hướng đến
họ HER(Human Epidermal Growth Factor Receptor) cho kết quả khá
tốt, đặc biệt là trastuzumab. Đây là hướng điều trị mới hứa hẹn.
1.3.3.2.Tiên lượng UTDD: UTDD càng sớm tiên lượng càng tốt. Tuy
nhiên, trong nhiều trường hợp, cùng một giai đoạn TNM nhưng diễn
biến lâm sàng cũng khác nhau đáng kể. Ngày nay, đã có nhiều công
bố về vai trò của các yếu tố phân tử trong tiên lượng UTDD.
1.4.EGFR VÀ HER2 TRONG UTDD
1.4.1.Vài nét về họ HER
Họ HER gồm 4 thụ thể là EGFR, HER2, HER3và HER4 có liên
quan chặt chẽ với nhau.EGFR và HER2 thường quá biểu lộ trong
nhiều tế bào ung thư, kể cả UTDD. Hoạt hóa EGFR sai lệch là yếu tố
quan trọng của quá trình phát sinh ung thư đồng thời cũng là yếu tố
kích thích sự tăng trưởng ác tính của tế bào ung thư. HER2 là đối tác
dị nhị trùng hóa của EGFR. Do vậy, HER2 là dấu ấn phân tử được
dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với EGFR trong nhiều loại ung thư,
kể cả UTDD. 5

1.4.2.Các kỹ thuật đánh giá EGFR và HER2 trong UTDD
Có khá nhiều kỹ thuật để đánh giá tình trạng EGFR, HER2. Hiện
nay,kỹ thuật thường được sử dụnglà lai tại chỗ và HMMD.
1.4.3.Vai trò của EGFR và HER2 trong tiên lượng UTDD
Sự biểu lộ EGFR và/hoặc HER2 là những yếu tố tiên lượng độc
lập trong UTDD. Nhưng cũng có một ít nghiên cứu có kết quả khác.
EGFR và/hoặc HER2 thường có đồng biểu lộ với nhiều dấu ấn phân
tử khác nên có thể tồn tại nhiều yếu tố phân tử và con đường khác
nhau cùng ảnh hưởng lên phát sinh và tiến triển UTDD.
1.4.4.Vai trò của EGFR và HER2 trong dự đoán đáp ứng điều trị
UTDD
- EGFR: Han báo cáo 7 bệnh nhân có biểu lộ EGFR + EGF và
TGF-a huyết thanh thấp cho thấy đều đáp ứng với cetixumab, trong
khi tỷ lệ đáp ứng của 27 bệnh nhân còn lại chỉ có 37% (p <0,001).
- HER2:thuốc kháng HER2 trastuzumab làm giảm nguy cơ tử
vong 26%, kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTDD tiến triển
HER2 dương tính. Mức độ đáp ứng đối với trastuzumab liên quan
với mức độ biểu lộ HER2. Những bệnh nhân có mức độ biểu
lộHER2 càng cao thì thời gian sống thêm càng kéo dài. Vì vậy,
trastuzumab trở thành thuốc điều trị đích đầu tiên được cấp phép điều
trị UTDD tiến triển HER2 dương tính.
Từ đó, đánh giá EGFR và HER2 bằng nhuộm HMMD là hướng
nghiên cứu được lựa chọn trong UTDD vì nó giúp điều trị và tiên
lượ