Thạc Sĩ Nghiên cứu sự biểu lộ của EGFR, HER2 và mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học ở bệnh nhân

MỤC LỤC


Trang
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ, sơ đồ
Danh mục hình ảnh
Mục lục
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1.Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư dạ dày 3
1.2. Giải phẫu bệnh ung thư dạ dày 6
1.3. Chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư dạ dày 14
1.4. EGFR và HER2 trong ung thư dạ dày 20
1.5. Các nghiên cứu có liên quan 31
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1.Đối tượng nghiên cứu 35
2.2.Phương pháp nghiên cứu 35
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 53
3.1.Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và sự biểu lộ
EGFR, HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày 53
3.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với các đặc điểm lâm
sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học 70
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 79
4.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và sự biểu lộ
EGFR và HER2 trong ung thư biểu mô dạ dày 79
4.2. Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với các đặc điểm lâm
sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học 103
KẾT LUẬN 116
KIẾN NGHỊ 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU 119
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1


MỞ ĐẦU


Ung thư dạ dày,với chủ yếu là ung thư biểu mô dạ dày, là một bệnh ung thư
thường gặp, với số lượng tử vong đứng hàng thứ hai trên thế giới. Theo ước tính,
hằng năm trên thế giới có khoảng 738.000 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày
[45]. Việt Nam thuộc khu vực nguy cơ ung thư dạ dày trung bình cao, với tỷ lệ mắc
mới chuẩn hóa theo tuổi là 21,8 ở nam và 10,0 ở nữ mỗi 100.000 dân [46].
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị nhưng tiên lượng ung thư
dạ dày hiện nay vẫn còn xấu, đặc biệt là ung thư dạ dày tiến triển, với tỷ lệ sống
thêm 5 năm chỉ khoảng 28% [26]. Các liệu pháp hóa trị là cần thiết ở đa số bệnh
nhân ung thư dạ dày tiến triển, nhưng chúng chỉ cải thiện tiên lượng ở một số ít
bệnh nhân có chọn lọc với thời gian sống thêm tối đa không quá 12 tháng và độc
tính cao [88]. Bên cạnh đó, hiện nay, vẫn chưa có dấu ấn sinh học nào giúp lựa chọn
bệnh nhân vào các liệu pháp hóa trị này.
Trong khoảng hai thập niên gần đây, bằng các kỹ thuật nghiên cứu tế bào ở
mức phân tử, trong đó có kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, người ta đã xác định
nhiều yếu tố phân tử có liên quan với quá trình phát sinh và tiến triển ung thư dạ
dày, trong đó có thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (Epidermal Growth Factor
Receptor: EGFR) và thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì người loại 2 (Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2: HER2). EGFR và HER2 thường quá biểu lộ
trong nhiều tế bào ung thư, kể cả ung thư dạ dày. Hoạt hóa EGFR sai lệch là yếu tố
quan trọng của quá trình phát sinh ung thư đồng thời cũng là yếu tố kích thích sự
tăng trưởng ác tính của tế bào ung thư. HER2 là đối tác dị nhị trùng hóa của EGFR.
Do vậy, HER2 là dấu ấn phân tử được dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với EGFR
trong nhiều loại ung thư [85]. Các thuốc điều trị đích EGFR và/hoặc HER2 mang
lại nhiều kết quả hứa hẹn hơn so với các thuốc khác trong điều trị ung thư dạ dày,
nhất là các trường hợp có biểu lộ EGFR và/hoặc HER2 [47]. Trong một nghiên cứu,
Han nhận thấy 7 bệnh nhân có biểu lộ EGFR đều đáp ứng với thuốc kháng 2


EGFRcetuximab, trong khi tỷ lệ đáp ứng của 27 bệnh nhân còn lại chỉ có 37% (p
<0,001) [54]. Thử nghiệm lâm sàng ToGA cũng cho thấy ở các bệnh nhân ung thư
dạ dày tiến triển HER2 dương tính,thuốc kháng HER2 trastuzumab làm giảm nguy
cơ tử vong, kéo dài thời gian sống thêm và đượcdung nạp tốt [31]. Các kết quả này
cho thấy tính cần thiết phải chọn lựa đối tượng vào các điều trị đích thông qua các
dấu ấn phân tử như EGFR, HER2.
Tại Việt Nam, sự biểu lộ các dấu ấn phân tử EGFR, HER2 đã được nghiên
cứu và ứng dụng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng một số loại ung thư, đặc
biệt là ung thư vú [6], [8], nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về các dấu ấn này trong
ung thư dạ dày. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với các mục tiêu sau:
- Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và tỷ lệ
biểu lộ của EGFR, HER2 ở các bệnh nhân ung thư biểu mô dạ dày.
- Đánh giá mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm lâm
sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học ở nhóm bệnh nhân này.
1. Ý nghĩa khoa học
- Ứng dụng một kỹ thuật mới là hóa mô miễn dịch để xác định tỷ lệ biểu lộ
EGFR, HER2 trong ung thư dạ dày trên mẫu mô sinh thiết dạ dày qua nội soi, làm
cơ sở để xây dựng phân loại mới ung thư dạ dày ở mức phân tử.
- Xác định mối liên quan giữa biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm lâm sàng,
hình ảnh đại thể và mô bệnh học ung thư dạ dày nhằm giúp hiểu biết tốt hơn về cấu
trúc mức phân tử của ung thư dạ dày, làm cơ sở tiếp tục ứng dụng hóa mô miễn dịch
trong tiên lượng, dự đoán đáp ứng với các liệu pháp điều trị hướng đích EGFR,
HER2 trong ung thư dạ dày.
2. Ý nghĩa thực tiễn
- Ung thư dạ dày là một bệnh khá phổ biến ở nước ta, tiên lượng nặng và hiệu
quả của hóa trị không cao. Nghiên cứu này cung cấp cho bác sỹ lâm sàng thêm một
công cụ mới là những yếu tố mức phân tử EGFR và HER2 để lựa chọn bệnh nhân
vào điều trị bằng trastuzumab, một liệu pháp điều trị đích mới có hiệu quả đối với
ung thư dạ dày tiến triển đã được chấp nhận ở nhiều nước trên thế giới.
- Kết quả biểu lộ EGFR và HER2 có thể giúp cho các nhà lâm sàng lựa chọn
phác đồ hóa trị phù hợp cũng như tiên lượng bệnh. 3


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU


1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ DẠ DÀY
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày
Ung thư dạ dày (UTDD) là một loại ung thư thường gặp, với khoảng 989.000
trường hợp mắc mới mỗi năm trên toàn thế giới [45]. Trong vài thập niên g