Đồ Án Nghiên cứu quy trình tổng hợp thalidomide

MỤC LỤC
MỤC LỤC 1
LỜI CẢM ƠN 4
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
MỘT SỐ KÝ HIỆU VIẾT TẮT 3
PHẦN 1. TỔNG QUAN VỀ THALIDOMIDE . 4
1. TÊN, TÍNH CHẤT LÝ HÓA VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 4
1.1. Tên, công thức . 4
1.2. Tính chất vật lý . 6
1.3. Các dữ liệu phổ . 6
1.4. Các phổ đồ thalidomide 7
1.5. Tiêu chuẩn dược điển 8
1.6. Ứng dụng của thalidomide 12
1.7. Tác dụng dược lý của thalidomide 12
1.8. Mối quan hệ giữa độc tính gây quái thai và các đồng phân R,S của thalidomide 17
2. GIÁ HOẠT CHẤT VÀ THÀNH PHẨM THALIDOMIDE . 20
2.1. Giá hoạt chất thalidomide . 20
2.2. Giá thành phẩm thalidomide (viên nang) 22
2.2.1 Giá thành phẩm thalidomide (viên nang) trên thị trường thế giới . 22
2.2.2. Giá thành phẩm thalidomide (viên nang) có bán trên thị trường Việt Nam 23
3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP THALIDOMIDE . 24
3.1. Tổng hợp racemic thalidomide 24
3.2. Phương pháp tổng hợp lập thể S-(-)thalidomide . 28
4. QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ 29
4.1. Tổng hợp racemic . 29
4.2. Tổng hợp lập thể 34
5. QUY TRÌNH LỰA CHỌN . 36
5.1. Sơ đồ phản ứng 37
5.2. Tóm tắt quy trình . 37
5.3. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong quy trình 37
5.4. Phương pháp khác điều chế hợp chất trung gian N-phthaloyl-DL-glutamic anhydride (2) 46
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 49
1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DỤNG CỤ . 49
1.1. Nguyên vật liệu . 49
1.2. Dụng cụ 49
1.3. Dung môi chạy sắc ký 50
2. TỔNG HỢP THALIDOMIDE . 50
2.1. Điều chế N-phthaloyl-DL-glutamic anhydride (2) . 50
2.2. Điều chế thalidomide 53
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 69
1. VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC . 69
1.1. Về điều chế N-phthaloyl-DL-glutamic anhydride (2) 69
1.2. Về điều chế thalidomide 1 . 73
2. VỀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP . 76
2.1. Về phổ hồng ngoại IR . 76
2.2. Về phổ khối MS . 78
2.3. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân [SUP]1[/SUP]H-NMR . 80
2.4. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân [SUP]13[/SUP]C-NMR và DEPT 81
KẾT LUẬN 84
TÀI LIỆU THAM KHẢO . 85
PHỤ LỤC . 89

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalidomide nguyên thể là một thuốc an thần gây ngủ được hãng dược phẩm Chemie Grunenthal của Đức tìm ra, và đưa vào sử dụng trong năm 1957. Trong vòng 4 năm từ 1957 đến 1961 đã tung ra thị trường với gần 70 biệt dược khác nhau trong đó có các biệt dược nổi tiếng như Contergan, Neurosedyn, Pantosediv Từ năm 1958 đến 1961 thalidomide là một trong những thuốc an thần gây ngủ bán chạy nhất hồi bấy giờ, do thuốc có công hiệu cao lại có độc tính rất thấp so với các thuốc an thần gây ngủ khác lúc đó. Nhưng vào năm 1961 tại Khoa nhi bệnh viện Hamburg, hai nhà dược lý Lenz và Taussig đã phát hiện ra hiện tượng phát triển chân tay không bình thường ở trẻ sơ sinh, mà trong thời kì mang thai các bà mẹ có sử dụng thalidomide. Ngay lập tức sau phát hiện đó, tất cả các biệt dược có chứa thalidomide bị cấm sử dụng ở tất cả các nước.
Sau sự cố tai tiếng này, thalidomide tưởng chừng đã bị quên lãng, thế nhưng kể từ đó nhiều công trình nghiên cứu về hoạt chất này vẫn không ngừng được tiếp tục, nhiều tác dụng chữa bệnh mới cũng như nghi vấn về độc tính của thalidomide lần lượt được nghiên cứu và khám phá. Sau gần 30 năm dày công nghiên cứu kể từ khi bị cấm, người ta phát hiện ra nhiều tác dụng chữa bệnh vô cùng quí báu khác của hợp chất đầy tai tiếng này trong việc điều trị một số bệnh hiểm nghèo, và đã đưa thalidomide vào sử dụng lâm sàng. Có thể nói rằng thalidomide là một trong những hợp chất tai tiếng nhất cho ngành hoá dược từ trước đến nay, nhưng cũng là một trong những hợp chất có số công trình nghiên cứu nhiều nhất (theo thống kê năm 2006 thì từ năm 1957 đến 2006 có trên 7000 công trình khoa học công bố liên quan đến hợp chất này, riêng năm 2005 vỡ 2006 mỗi năm công bố trên 700 công trình). Một số các chỉ định sử dụng thalidomide, như việc điều trị các bệnh rối loạn miễn dịch, là tác nhân thích ứng miễn dịch, sử dụng trong các bệnh do nhiễm HIV/AIDS , trong việc điều trị đa khớp dạng cấp, trong điều trị ban nốt đỏ do phong (ENL), hay điều trị rối loạn thần kinh về nhận thức, kiểm soát nồng độ TNF-α không bình thường trong mô người, điều trị các khối u ác tính, ung thư đa tủy xương Thalidomide đã được Tổ chức quản lí Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép lưu hành với biệt dược Thalomid (Celgene). Ở nước ta nhu cầu về thuốc thalidomide trong điều trị bệnh là khá lớn, rất nhiều bệnh nhân rất cần thuốc này nhưng Việt Nam chưa sản xuất được nên bệnh nhân có nhu cầu điều trị phải tự gửi mua từ nước ngoài (Mỹ, Canada, Đài Loan) với giá thành khá đắt. Gần đây, công ty dược phẩm Nanopharm tại Hà Nội đã bắt đầu chào bán thalidomide dạng viên nén (nhập khẩu từ Đài Loan) nhưng giá thành vẫn còn khá đắt so với thu nhập của người dân Việt Nam. Chính vì vậy trong phạm vi đồ án tốt nghiệp em được giao nhiệm vụ “Nghiên cứu quy trình tổng hợp thalidomide”. Đồ án của em gồm 3 phần chính:
Phần 1:Tổng quan
Thu thập các thông tin về thalidomide, tính chất lý hoá học, tác dụng dược lý của thalidomide, các phương pháp tổng hợp thalidomide đã được công bố và những thông tin khác về thalidomide.
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả.
Tổng hợp N-phthaloyl-DL-glutamic anhydride làm nguyên liệu điều chế thalidomide.
Tổng hợp thalidomide.
Tối ưu hóa và quy hoạch thực nghiệm quy trình tổng hợp thalidomide với sự giúp đỡ của các phần mềm MODDE 5.0 và INForm 3.1.
Phần 3: Kết quả và bàn luận.
Và cuối cùng là kết luận.