Thạc Sĩ Nghiên cứu mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu với tình trạng rối loạn chức

Luận án tiến sĩ
Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu với tình trạng rối loạn chức năng đa cơ quan và tử vong trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ . 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . 4
1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin 4
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới 4
1.3. Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn . 6
1.4. Tình hình sốc nhiễm khuẩn . 8
1.5. Triệu chứng lâm sàng . 9
1.6. Các xét nghiệm 10
1.7. Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin . 13
1.8. Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết 27
1.9. Điều trị . 33
1.10. Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em 40
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu . 44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 48
3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu . 48
3.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong 48
3.3. Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan 59
3.4. Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau 69
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 72
4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 72
4.2. Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong . 73
4.3. Cytokin và cortisol máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan . 81
4.4. Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau 102
KẾT LUẬN . 108
KIẾN NGHỊ 109
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi
sức- cấp cứu nhi. Theo Jerry J. Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm
khuẩn nhập khoa hồi sức [210]. Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn
cao. Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992, tỷ lệ SNK là 32,1% [31];
năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27% [21]. Năm 2000-2003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK
là 13,5% [7]. Theo Paul E. Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong
những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều
can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn [127].
Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 - 1990 trên 50%
và giảm còn 20-30% trong những năm cuối thế kỷ 20 [210]. Theo Martha C. Kutko
tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH
nào tử vong nếu không suy đa cơ quan [116]. Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh
viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao. Năm 2000-2003 tại
BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% [7]. Năm 2003-2005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là
49% [21]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là
81,6% [2]. Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 20-50% và khi có suy đa
cơ quan là 80-85% [5].
Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong
trong SNK. Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá
trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ
có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi. Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu
tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn.
Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có
vai trò quan trọng trong NKH và SNK. Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên
lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh. Các nghiên cứu cytokin trong NKH và SNK
được thực hiện nhiều ở người lớn và phần lớn ở các nước đã phát triển.
2
Đầu thế kỷ 21 có vài nghiên cứu về cytokin trong NKH ở Việt Nam. Tại
bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2005, Phan Thị Huệ nghiên cứu giá trị của IL-6 và
CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, tác giả nhận thấy phối hợp IL-6 và
CRP làm tăng khả năng chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8]. Năm 2005-2006,
tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR), Phạm Thị Ngọc Thảo khảo sát nồng độ một số
cytokin trên 49 bệnh nhân NKH, cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ TNF - , IL-1, IL-10 với các thể bệnh của NKH, không có mối liên quan giữa IL-6, IL-8 với
mức độ nặng của bệnh, không có liên quan giữa TNF- , IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 với
tiên lượng bệnh [24]. Trong nghiên cứu cắt ngang tại BVNĐ 1 năm 2003-2005 trên
trẻ NKH, Bùi Quốc Thắng cho thấy không dựa vào TNF- để tiên lượng sốc, rối
loạn chức năng (RLCN) đa cơ quan và tử vong ; trong khi IL-6 có thể giúp tiên
lượng sốc, rối loạn chức năng cơ quan và tử vong [21]. Các nghiên cứu trên thực
hiện đo cytokin tại một thời điểm. Trong khi đó, một số tác giả nhận thấy theo dõi
sự thay đổi của cytokin là chỉ số tốt hơn tại một thời điểm hay nồng độ đỉnh trong
máu để tiên lượng [186].
Điều trị bằng steroid trong SNK đã và đang được nghiên cứu, được ứng dụng
điều trị rất nhiều nhưng đến nay vẫn chưa có thống nhất. Steroid có thể làm giảm
viêm do giảm cytokin, giảm kết dính và tổng hợp thụ thể, điều hòa biểu hiện các thụ
thể. Trong SNK, steroid ảnh hưởng trên rối loạn đông máu, huyết động và cả chết tế
bào theo chương trình. Chưa có nghiên cứu nào về định lượng cortisol máu trong
SNK ở trẻ em tại Việt Nam. Do vậy, nhằm hiểu biết thêm về bệnh sinh của SNK, về
tình trạng cortisol máu và liên quan của cortisol với các cytokin quan trọng trong
SNK ở trẻ em, chúng tôi tiến hành đo cortisol cùng với một số cytokin khác.
Nghiên cứu về cytokin trong SNK là một vấn đề mới, phức tạp về mặt sinh
học, trong điều kiện nước ta thì chưa được thực hiện nhiều do đòi hỏi máy móc và
chi phí cao. Chưa có nghiên cứu nào về vai trò của cytokin trong SNK ở trẻ em. Vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và
cortisol máu trong bệnh lý này với các mục tiêu như sau.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố lâm
sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn.
2. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu tại thời
điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức
năng đa cơ quan
3. Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu.
4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin
Thuật ngữ sốc được đặt tên vào thập niên 1740 và được Woolcome, Hunter
và Latta mô tả lâm sàng vào cuối thế kỷ thế 17 [125]. Đến cuối thế kỷ 18 SNK được
biết đến qua tình trạng nhiễm khuẩn sau vết thương của các binh sĩ trong chiến
tranh Mỹ - Tây Ban Nha (năm 1889). Đầu thế kỷ 19 SNK phát triển mạnh với việc
phát hiện nội độc tố của Richard Pfeiffer [79], [125]. Các nghiên cứu liên quan giữa
SNK với cung lượng tim, kháng lực mạch máu phát triển trong những năm giữa thế
kỷ 19 [79]. Năm 1989, Bone đưa ra khái niệm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và
ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến SNK. Từ năm 1991 đến nay,
các hội hồi sức và các chuyên gia hồi sức trên thế giới đã đi đến thống nhất về tiêu
chuẩn chẩn đoán cho trẻ em và người lớn, các hướng dẫn, lưu đồ điều trị được cập
nhật, thống nhất vào năm 2002, 2004, 2006, 2007, 2009 của các hội hồi sức nhằm
giúp thống nhất chẩn đoán, điều trị và nghiên cứu [51], [68], [69], [83], [145].
Nghiên cứu sớm nhất về cytokin bởi Lewis và Rich; hai tác giả này ghi nhận
tình trạng ức chế đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính qua trung gian kháng
nguyên vào năm 1932. Năm 1957, interferon được phát hiện bởi Isaacs và
Lindenmann từ nguyên bào sợi bị nhiễm vi rút. Thập niên 1970 và 1980 lĩnh vực
cytokin phát triển mạnh. Cohen là người đặt tên cytokin. Các cytokin quan trọng
được phát hiện trong thời gian trên: interleukin-1 (IL-1) năm 1971 bởi Gery, TNF
năm 1975 bởi Carswell, IL-6 năm 1984 bởi Weissenbach. IL-1 và TNF là các chất
gây viêm có vai trò chính trong SNK [71], [79], [186]. Rất nhiều nghiên cứu lâm
sàng và thực nghiệm từ đó đến nay nhằm phát hiện các cytokin khác trong NKH và
SNK cũng như vai trò của các chất này trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
1.2. Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới
Trước năm 2000, có nhiều nghiên cứu về NKH, tuy nhiên có rất ít nghiên
cứu về SNK. SNK chỉ được mô tả một phần trong các nghiên cứu NKH ở người lớn
cũng như ở trẻ em.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]aaaAn P L (2004). Đánh giá tiên lư ợng tử vong ở trẻ em tại khoa hồi sức. Luận án tiến sỹ y học.
Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, PP
[2]aaaChinh T T M (2005). Đánh giá hiệu quả hồi phục thể tích tuần hoàn trong sốc nhiễm khuẩn
ở trẻ em. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú chuyên nghành nhi. Đại Học Y Hà Nội, PP
[3]aaaDanh P T "Sử dụng kỹ thuật Biochip trong xét nghiệm và ứng dụng lâm sàng cytokines "
http://www.choray.org.vn.
*4+aaaĐiển T M (2010). Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố tiên lượng tử vong trong
sốc nhiễm khuẩn trẻ em. Luận án tiến sỹ y học. Đại Học Y Hà Nội. Hà Nội, PP
*5+aaaĐính V V (2006). "Tổng quan về điều trị suy đa tạng." Hội nghị khoa học chuyên đề: Lọc
máu liên tục trong hồi sức cấp cứu.
*6+aaaĐồng V C, An P L (2006). "Đánh giá áp dụng thang điểm tiên lượng nguy cơ tử vong PRISM
II ở trẻ trên 1 tháng đến 15 tuổi nhập khoa Cấp cứu Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2004 –
2005." Y Học Thành phố Hồ Chí Minh 10(1), pp 100 – 105.
*7+aaaĐồng V C, Nguyên P N T, Hữu N T (2005). "Đặc điểm sốc nhiễm trùng tại bệnh viện Nhi
đồng 2 " Y Học Thành phố Hồ Chí Minh 9, pp 33-37.
[8]aaaHuệ P T, Trà L N (2006). "Giá trị của IL-6 và CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh
sớm." Hội nghị Nhi khoa Việt Nam lần thứ XVIII 14, pp 16-19.
*9+aaaHùng Đ V (2007). Giá trị tiên lượng của thang điểm PRISM đối với bệnh nhân nhập khoa
Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Trung ương. Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà
nội, Hà nội, PP
[10]aaaKiệt Đ P (1981). "Nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu ở trẻ em." Kỷ yếu công trình nghiên cứu
khoa học, Viện Bảo Vệ Sức khỏe Trẻ em, pp 104-116.
[11]aaaMỹ L T (1994). Đặc điểm nhiễm khuẩn huyết sơ sinh, PP
[12]aaaNga N T K, Hương T T (1997). "Nhiễm khuẩn huyết sơ sinh." kỷ yếu công trình nghiên cứu
khoa học Viện Nhi, pp 47-52.
*13+aaaNguyên N Đ (2002). Cỡ mẫu. Phương pháp nghiên cứu khoa học trong y khoa: 32-41.
[14]aaaNguyên P N T (2003). Khảo sát nhiễm khuẩn huyết tại bệnh viện Nhi đồng 2. Luận văn tốt
nghiệp bác sĩ nội trú chuyên nghành nhi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, PP
[15]aaaPhi N T, Hằng Đ T (1998). "Nhiễm khuẩn huyết ở trẻ em, căn nguyên vi khuẩn và tình hình
kháng kháng sinh." Một số công trình nghiên cứu về độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc
kháng sinh, pp 111-119.
[16]aaaPhiệt P H (1999). Cytokin. Miễn dịch sinh lý bệnh, Nhà Xuất bản y Học Tp. Hồ Chí Minh. 1:
55-64.
[17]aaaPhương B T, Dụ N T (2002). Đánh giá tác dụng dung dịch natrichlorua 0,9%, hydroxyethyl
starch 6% trong điều trị sốc nhiễm khuẩn. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa cấp 2,
Đại học Y khoa Hà Nội, PP
[18]aaaQuang P V, cam B V, Quân T H M, et al. (2010). "Điều trị ban đầu sốc nhiễm khuẩn trẻ em
tại khoa Cấp Cứu bệnh viện Nhi đồng 1." Y Học Thành phố Hồ Chí Minh 14(1), pp 15 -22.
[19]aaaSoát V V (2007). Nhận xét về đặc điểm dịch tễ lâm sàng và kết quả điều trị sốc ở trẻ em
tại khoa Hồi sức cấp cứu Bệnh viện Nhi Trung ương. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên
khoa cấp 2, Đại học Y khoa Hà Nội, Hà Nội, PP
[20]aaaSong N D (2004). "Nghin cứu tử vong do sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em tại khoa Hồi sức Cấp
cứu bệnh viện Nhi Trung ương trong 5 năm (1/1999-9/2003)." Luận văn thạc sĩ y học, Đại
học Y khoa h Nội.
112
[21]aaaThắng B Q (2006). Nghiên cứu lâm sàng và một số biến đổi sinh học trong nhiễm khuẩn
huyết trẻ em, Luận án tiến sỹ y học chuyên ngành nhi khoa. Đại Học Y Dược Tp. Hồ Chí
Minh, Hồ Chí Minh, PP
[22]aaaThắng P V (2008). Nghiên cứu chẩn đoán sớm và điều trị sốc nhiễm khuẩn ở trẻ em. Báo
cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ, Bộ Y tế., PP
[23]aaaThắng P V, Kiệt Đ P, Thi N M (1998). "Nhận xét ban đầu về nhiễm khuẩn huyết gram âm ở
trẻ em." Nhi Khoa 7(2), pp 91-97.
[24]aaaThảo P T N (2007). "Khảo sát nồng độ TNF, IL-1, Il-6, IL-8, IL-10 trên bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết." Hội nghị khoa học Hồi sức cấp cứu và chống độc toàn quốc lần thứ 4, pp
206-219.
[25]aaaThức Đ V, Thủy V T T (2000). "Một số nhân xét về nhiễm khuẩn huyết trẻ em tại bệnh
viện Hải Phòng (1995-1999)." Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Hội nghị Nhi khoa
toàn quốc lần thứ 17, Y Học Hà Nội, pp 111-119.
[26]aaaThục V T M, Ban Đ D (1999). Interleukin-1. Cytokin phân tử và ứng dụng điều trị lâm sàng,
Nhà xuất bản Y học Hà Nội. Hà Nội: 36-44.
[27]aaaThục V T M, Ban Đ D (1999). Interleukin-6. Cytokin phân tử và ứng dụng điều trị lâm sàng,
Nhà xuất bản Y học. Hà Nội: 82-94.
[28]aaaThục V T M, ban Đ D (1999). Interleukin-8. Cytokin phân tử và ứng dụng điều trị lâm sàng,
Nhà xuất bản Y Học. Hà Nội: 102-108.
[29]aaaThục V T M, Ban Đ D (1999). Interleukin-10. Cytokin phân tử và ứng dụng điều trị lâm
sàng, Nhà xuất bản Y Học. Hà Nội: 116-124.
[30]aaaTuấn Đ Q, Tám B V (2009). "Đánh giá hiệu quả điều trị sốc nhiễm khuẩn tại khoa Hồi sức
Tích cực bệnh viện Bạch Mai (ở nhóm bệnh nhân không lọc máu liên tục)." Y Học Việt
Nam 1, pp Tr 53-53.
[31]aaaTuấn H M (1992). Góp phần nghiên cứu nhiễm trùng huyết tại bệnh viện Nhi đồng 1. Luận
văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên nghành nhi. Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh. Hồ Chí
Minh, PP
[32]aaaTùng C V (2002). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sốc nhiễm khuẩn trẻ em
tại Khoa Hồi sức cấp cứu Viện Nhi. Luận văn Thạc sỹ KHYH, Đại học Y Hà nội, Hà nội., PP
[33]Aguillon J C, Escobar A, Ferreira V, et al. (2001). "Daily production of human tumor necrosis
factor in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated ex vivo blood culture assays." European
Cytokine Network 12(1), pp 105-110.
[34]Anderson M. R. B J L (1997). "Advances in the therapy for sepsis in chidren." Pediatric clinics
of North America, 44(1), pp pp. 179 - 203.
[35]Annane D, Sebille V, Troche G, et al. (2000). "A 3-level prognostic classification in septic shock
based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin." JAMA 283, pp 1038–1045.
[36]Appoloni O, Dupont E, Vandercruys M, et al. (2001). "Association of Tumor Necrosis Factor-2
Allele with Plasma Tumor Necrosis Factor-alpha Levels and Mortality from Septic Shock."
The American Journal of Medicine 110, pp 486-488.
[37]Array C "Instructions for use." Evidence: Biochip array technology. Cat No 3544, pp 1-60.
[38]Ashare A, Powers L S, Butler N S, et al. (2005). "Anti-inflammatory response is associated with
mortality and severity of infection in sepsis." Lung physiology 4(288), pp 633-640.
[39]Balk R A (2000). "Severe sepsis and septic shock: definition, epidemiology and clinical
manifestation." Crit Care Clin 16, pp 179-192.
[40]Balk R A (2004). "Optimum Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: Evidence in Support
of the Recommendations." Dis Mon 50:, pp 163-213.
[41]Baltimore, Fox C C, Levi-Schaffer F, et al. (1998). "Biologic activities of IL-1 and its role in
human disease." J Allergy Clin Immunol 102, pp 344-350.