Báo Cáo Nghiên cứu hoàn thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá Dừ

LỜI MỞ ĐẦU VÀ NHIỆM VỤ ĐỀ TÀI

Trên thế giới, đi tiên phong và thành công trong việc triển khai sản xuất thuốc chống ung thư từ các ancaloid Dừa cạn và phải kể đến các công ty như: công ty Eli Lilly - Mỹ với sản phẩm thuốc tiêm VELBAN đi từ vinblastin sunfat chỉ định điều trị các bệnh Hodgkin, ung thư máu, ung thư biểu mô tinh hoàn, u Kaposi, ung thư dạ con; công ty Pharmacia Corporation Kalamazoo - Mỹ với sản phẩm thuốc tiêm VINCASAR PSF đi từ vinblastin sunfat và vincristin sunfat chỉ định đặc hiệu điều trị bệnh bạch cầu ác tính; công ty Pierre Fabre - Cộng hòa Pháp với sản phẩm thuốc tiêm và viên nén NAVELBINE đi từ vinorelbin tartrat được bán tổng hợp từ vindolin và catharanthin, được chỉ định đặc hiệu điều trị ung thư vú và ung thư phổi, có thể sử dụng độc lập hoặc phối hợp điều trị với cisplatin; .v.v .
Ngày nay các quốc gia và vùng lãnh thổ có thể trồng được Dừa cạn đều đã chủ động nghiên cứu và triển khai sản xuất vinblastin và các dẫn xuất như Trung Quốc, Ấn Độ, Pakistan, Hàn Quốc, Nhật Bản và các nước Trung Á, Bắc Phi, .v.v . Có thể nêu một vài con số theo thống kê vào năm 2002 của FAO làm ví dụ: Madagasca xuất khẩu 1000 tấn (khô) lá và hoa Dừa cạn hàng năm; Ở Hungari, năng suất lá và hoa Dừa cạn đạt tới 1,5 - 2 tấn lá khô/ha/năm; Ở Ấn Độ, riêng tập đoàn Cipla hàng năm sản xuất khoảng 15 - 25 kg vinblastin sunfat và vincristin sunfat; Chúng ta đều biết, do độc tính cao, nên vincristin được sử dụng trong điều trị ung thư máu ít hơn nhiều so với vinblastin, vậy mà ở khu vực Bắc Mỹ và châu Âu, chỉ tính riêng lượng tiêu thụ vincristin sunfat đã đạt tới 40 triệu USD hàng năm.
Ở Việt Nam, cây Dừa cạn mọc tự nhiên suốt từ Bắc vào Nam và cũng được trồng làm cảnh vì cho hoa đẹp. Đây là một giống cây có khả năng chịu hạn cao và có thời gian canh tác ngắn. Các kết quả thử nghiệm của Trung tâm Nghiên cứu trồng và chế biến cây thuốc Đà Lạt cho thấy cây Dừa cạn Catharanthus roseus L. có thể phát triển tốt trên đất cát khô hạn ven biển các tỉnh miền Trung, chỉ sau 5 tháng cây đã trưởng thành và tích lũy đủ hàm lượng ancaloid đạt tiêu chuẩn xuất khẩu.
Từ những năm 1980, đã có nhiều đề tài nghiên cứu về các ancaloid từ Dừa cạn được thực hiện, nhưng việc nghiên cứu hoàn thiện công nghệ chiết xuất và bán tổng hợp vinblastin và vincristin vẫn còn chưa được tổ chức triển khai nghiêm túc để có thể đưa vào sản xuất tại Việt Nam. Với một nguồn nguyên liệu Dừa cạn đạt và vượt tiêu chuẩn của châu Âu đã được tổ chức canh tác rất quy mô, sản lượng xuất khẩu sang thị trường Pháp và châu Âu đạt hàng trăm tấn một năm, mà các bệnh nhân ung thư máu vẫn phải sử dụng vinblastin sunfat nhập khẩu từ các hãng Eli Lilly - Mỹ, Geoden Richer - Hungari, Pierre Fabre - Cộng hòa Pháp với giá 240.000 VND 1 lọ 10 mg. Theo số liệu của Vimedimex II và BV Pharma, hàng năm các công ty này nhập khẩu khoảng 2 triệu USD các thuốc tiêm vinblastin sunfat, vincristin sunfat để cung cấp cho thị trường các tỉnh phía Nam.
Từ kết quả của các khảo sát sơ bộ trong quá trình nghiên cứu tại Viện Hóa học công nghiệp, kết hợp so sánh và tham khảo các công nghệ nước ngoài, chúng tôi nhận thấy rằng với công nghệ chiết xuất hiện đại, trên giống Dừa cạn tốt nhất (có hàm lượng Vinblastin 0,01 % trên lá khô - tương đương với Madagasca), chi phí tối thiểu để phân lập 1 g vinblastin vẫn còn lớn hơn 250 USD, trong khi đó, giá xuất xưởng của Eli Lilly, Geoden Richer và của Cipla chỉ dao động trong khoảng 120 - 135 USD/1 g vinblastin (FAO/UNDP - 2002). Như vậy, nếu thuần túy chỉ dựa vào chiết tách, các thuốc chống ung thư máu từ lá và hoa Dừa cạn của Việt Nam sẽ không cạnh tranh được ngay ở thị trường trong nước. Trong khi đó lại không tận dụng được các tiền chất có sẵn trong Dừa cạn để bán tổng hợp các thuốc này.
Xuất phát từ những thực tế nêu trên, được sự hỗ trợ của Tổng Công ty Hóa chất Việt Nam, chúng tôi đã đề xuất và thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoàn thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá Dừa cạn Việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư” nhằm đạt được các mục tiêu:
1. Có được quy trình công nghệ chiết tách các ancaloid Vindolin và Catharanthin từ lá Dừa cạn Việt Nam làm nguyên liệu tổng hợp Vinblastin
2. Đề xuất được quy trình công nghệ bán tổng hợp vinblastin từ vindolin và catharanthin phù hợp điều kiện Việt Nam.