Thạc Sĩ Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém tro

Luận án tiến sĩ năm 2014
Đề tài: Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn/ hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 3
1.1.1. Sinh lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ. 3
1.1.2. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng. 7
1.1.3. Khái niệm về “cửa sổ LH” trong kích thích buồng trứng. 9
1.1.4. Đại cương về thụ tinh trong ống nghiệm 12
1.1.5. Các thuốc sử dụng trong kích thích buồng trứng. 14
1.1.6. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm 20
1.1.7. Theo dõi sự phát triển nang noãn chu kỳ kích thích buồng trứng. 22
1.2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG 24
1.2.1. Tuổi 24
1.2.2. Chỉ số khối lượng cơ thể. 25
1.2.3. Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung. 25
1.2.4. Các thăm dò về dự trữ buồng trứng. 26
1.2.5. Liều FSH ban đầu. 30
1.3. BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM 30
1.3.1. Khái niệm 30
1.3.2. Nguyên nhân. 31
1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán. 31
1.3.4. Phân loại đáp ứng kém 31
1.3.5. Tình hình buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm 31
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM 33
1.4.1. Phác đồ ngắn agonist 33
1.4.2. Phác đồ antagonist 33
1.4.3. Bổ sung LH 35
1.4.4. Bổ sung hormone tăng trưởng. 36
1.4.5. Bổ sung AI 37
1.4.6. Bổ sung testosterone. 37
1.4.7. Các biện pháp khác. 38
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 39
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu. 40
2.3.2. Cỡ mẫu. 40
2.3.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu. 41
2.3.4. Các phương tiện và vật liệu nghiên cứu. 42
2.3.5. Các bước tiến hành nghiên cứu. 45
2.3.6. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu. 50
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56
3.1. SỰ ĐỒNG NHẤT CỦA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 56
3.1.1. Phân loại theo nhóm tuổi 56
3.1.2. Phân loại theo BMI 57
3.1.3. Nguyên nhân vô sinh. 57
3.1.4. Tiền sử đáp ứng kém 58
3.1.5. Các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng. 58
3.1.6. Tinh dịch đồ. 59
3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ NGẮN/hMG VÀ PHÁC ĐỒ NGĂN/rFSH ĐỂ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM. 59
3.2.1. Đánh giá đặc điểm của chu kỳ kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ. 59
3.2.2. Đánh giá kết quả chu kỳ kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ. 60
3.2.3. Đánh giá sự thay đổi của các nội tiết cơ bản trong quá trình kích thích buồng trứng của hai phác đồ. 61
3.2.4. Đánh giá về kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ. 63
3.3. ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG - THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CỦA HAI PHÁC ĐỒ. 67
3.3.1. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. 67
3.3.2. Các yếu tố liên quan đến số noãn. 68
3.3.3. Liên quan giữa nồng độ E2 ngày hCG và số noãn thu được. 69
3.3.4. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ. 70
3.3.5. Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng. 71
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 72
4.1. BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 72
4.1.1. Bàn luận về cách chọn mẫu và sự đồng nhất của hai nhóm nghiên cứu. 72
4.1.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu, phác đồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, liều khởi đầu sử dụng trong nghiên cứu. 74
4.2. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ NGẮN/hMG VÀ PHÁC ĐỒ NGẮN/rFSH ĐỂ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 78
4.2.1. Bàn luận về các đặc điểm kích thích buồng trứng của hai phác đồ. 78
4.2.2. Bàn luận về kết quả kích thích buồng trứng của hai phác đồ. 81
4.2.3. Bàn luận về sự thay đổi của các hormon trong quá trình kích thích buồng trứng của hai phác đồ. 83
4.2.4. Bàn luận về kết quả KTBT – TTTON của hai phác đồ. 87
4.3. BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 98
4.3.1. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với KTBT. 98
4.3.2. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến số noãn. 100
4.3.3. Bàn luận về liên quan của nồng độ E2 với số noãn. 101
4.3.4. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ. 102
4.3.5. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng. 103
KẾT LUẬN 106
KHUYẾN NGHỊ 108

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự ra đời của Luise Brown vào năm 1978 tại Anh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm đã mở đầu cho phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm và đánh dấu một bước ngoặt lớn trong điều trị vô sinh, mang lại hạnh phúc được làm cha làm mẹ cho các cặp vợ chồng hiếm muộn trên toàn thế giới.
Một trong các quy trình quan trọng của thụ tinh trong ống nghiệm là khâu kích thích buồng trứng. Dưới tác động của thuốc kích thích buồng trứng, khoảng 80% các chu kỳ có đáp ứng buồng trứng phù hợp, 5-10% có xu hướng quá kích buồng trứng, nhưng có khoảng 10-20% buồng trứng đáp ứng kém hoặc hoàn toàn không đáp ứng [1]. Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm xảy ra vào khoảng 9 – 24% [2]. Hậu quả làm giảm số noãn thu được, giảm số phôi chuyển, giảm tỷ lệ thành công và làm tăng chi phí điều trị.
Cải thiện tỷ lệ có thai lâm sàng ở nhóm bệnh nhân này là một nhiệm vụ vô cùng khó khăn đối với những người thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Ngoài việc cải tiến kỹ thuật trong Labo để tăng tỷ lệ làm tổ của phôi, các thay đổi trong phác đồ kích thích buồng trứng cũng rất được quan tâm nhằm mục đích thu được nhiều noãn tốt trước khi đi đến giải pháp cuối cùng là thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn [2].
Sự ức chế tuyến yên của phác đồ ngắn không như phác đồ dài, không gây ức chế tuyến yên quá mức nên được ưu tiên sử dụng cho nhóm buồng trứng đáp ứng kém [3]. Ngoài ra, những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng chứng tỏ vai trò của LH trong sự phát triển nang noãn tối ưu, trưởng thành hoàn toàn nang noãn và gây phóng noãn [4]. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng bổ sung LH cho nhóm buồng trứng đáp ứng kém làm tăng tỷ lệ thành công của các chu kỳ thụ tinh ống nghiệm trên nhóm bệnh nhân này [5],[6]. Tuy nhiên các nghiên cứu khác nhau đưa ra những kết quả khác nhau do cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu khác nhau nên vẫn chưa thống nhất được phương pháp nào thực sự hiệu quả.
Trung tâm Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện phụ sản Trung ương là một trung tâm thụ tinh ống nghiệm lớn nhất miền Bắc. Tỷ lệ buồng trứng đáp ứng kém ở nhóm dùng phác đồ dài là 21% [7]. Phác đồ ngắn kết hợp với FSH tái tổ hợp (rFSH) hoặc phác đồ ngắn bổ sung LH là những lựa chọn đầu tay với nhóm bệnh nhân có tiền sử hoặc có nguy cơ đáp ứng kém [8]. LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG (Human Menopausal Gonadotropin). Trên thị trường hiện nay không có chế phẩm LH tái tổ hợp đơn thuần mà chỉ có chế phẩm FSH kết hợp với LH tái tổ hợp theo tỷ lệ 2:1 có giá thành cao. hMG có tỷ lệ giữa FSH và LH là 1:1 với giá thành rẻ hơn. Vì vậy LH có trong hMG là một lựa chọn khi cần phải bổ sung LH. Tuy nhiên việc sử dụng LH có trong hMG cũng còn nhiều tranh cãi và còn phụ thuộc vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ. Hiệu quả của hMG với nhóm buồng trứng đáp ứng kém sẽ ra sao? Bổ sung LH có làm tăng nguy gây hoàng thể hoá sớm không? LH có ảnh hưởng đến niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai như thế nào? Sự kết hợp giữa phác đồ ngắn với hMG (phác đồ ngắn/hMG) có thực sự hiệu quả như phác đồ ngắn với rFSH (phác đồ ngắn/rFSH)?
Để trả lời những câu hỏi trên, nhằm tìm ra phác đồ kích thích buồng trứng có hiệu quả đối với nhóm buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiêm chúng tôi tiến hành nghiên cứu:
“Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ ngắn/hMG và phác đồ ngắn/rFSH để xử trí buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả kích thích buồng trứng - thụ tinh trong ống nghiệm của hai phác đồ này.


​TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Vương Thị Ngọc Lan (2003), "Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng", Sinh sản và Sức khỏe, số 5, tr. 8-9.
2. Panzan M, Motta LA, Olive DL (2005), "Poor responders in assisted reproductive technology: A blueprint for management", Manual of ovulation induction, Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK, pp. 207-219.
3. Trần Thị Phương Mai, Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Hồ Mạnh Tường và cs (2002), Hiếm muộn, vô sinh và kỹ thuật HTSS, NXB Y học, tr 290 – 297, 171 – 284; 208 – 215.
4. Humaidan P., Bungum L., Andersen C.Y. (2004). “Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assited reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study”. Repord. BioMed. Online 8, 635-643.
5. [B]Mochta M.H., Van Der V., Van Wely M. (2007).[FONT=Segoe UI] [/FONT][I]“Recombinat luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assited reproductive cycles.”. Cochrane Database Syst. Rev. 18, CD005077.
6. [B]Vương Thị Ngọc Lan (2007),[FONT=Segoe UI] [/FONT][I]“Bổ sung LH tái tổ hợp ở bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT trong TTTON”, [URL="http://www.hosrem.org.vn/"]www.hosrem.org.vn[/URL]
7. [B]Nguyễn Xuân Hợi (2006), [FONT=Segoe UI]“[/FONT][I]Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT và tỷ lệ có thai lâm sàng trong IVF/ICSI”, Tạp chí Y học thực hành[I].
8. [B]Nguyễn Viết Tiến (2006[I]),“Đánh giá hiệu quả của antagonist và agonis trên bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với KTBT trong TTTON”, Hội nghị vô sinh và hỗ trợ sinh sản, Hà nội T9-2006.
9. [B]Phạm Thị Minh Đức (2001),[FONT=Segoe UI] "Sinh lý nội tiết", "Sinh lý sinh sản", [/FONT][I]Sinh lý học tập II, NXB Y học, Hà Nội, tr. 48-64; 135-143.
10. [B]Palter SF, Olive DL (2002)[FONT=Segoe UI], "Reproductive physiology", [/FONT][I]Novac's gynecology[I], Lippincott Williams & Wilkins, USA, pp. 149-169.
11. [B]Queenan Jr JT[FONT=Segoe UI] [/FONT][B](2007)[FONT=Segoe UI], "The menstrual cycle", [/FONT][I]Reproductive endocrinology[I], Landes Bioscience, Texas, USA, pp. 3-8.
12. [B]NguyÔn ThÞ B×nh [FONT=Segoe UI](2007)[/FONT][B], [FONT=Segoe UI]"HÖ sinh dôc nư”, [/FONT][I]PhÇn m« häc [I]–[I] M[I]« [I]Ph«i, NXB Y häc 2007, tr 223 – 241[B].[FONT=Segoe UI] [/FONT]
[FONT=Segoe UI]13. [/FONT][B]NguyÔn TrÝ Dòng [FONT=Segoe UI](2005)[/FONT][B], [FONT=Segoe UI]"HÖ sinh dôc nư”. [/FONT][I]M« häc, Bé m«n [I]M« - Ph«i [I]–[I] Di truy[I]Ò[I]n, [I]§¹i häc Y D­îc Thµnh Phè Hå ChÝ [I]Minh[B], [FONT=Segoe UI]NXB Y häc 2005, tr 570 – 590. [/FONT]
[FONT=Segoe UI]14. [/FONT][B]V­¬ng ThÞ Ngäc Lan[FONT=Segoe UI] (1999), "Sù ph¸t triÓn nang no·n, sù tr­ëng thµnh cña no·n vµ sù rông trøng", “Nguyªn lý sù KTBT”, “Theo dâi sù ph¸t triÓn nang no·n”, [/FONT][I]V« sinh vµ kü thuËt HTSS, NXB TP.HCM, tr 161 – 162; 167 – 171.
15. [B]Speroff L, Glass RH, Kase NG (1999)[FONT=Segoe UI], "The ovary-embryology and development", [/FONT][I]Clinical gynecologic endocrinology and infertility, Lippincott Williams & Wilkins, USA, pp. 119.
16. [B]Nguyễn Viết Tiến (2003),[FONT=Segoe UI] [/FONT][I]“Kích thích buồng trứng”, Tình hình ứng dụng một số phương pháp HTSS tại Viện BVBMVTSS, Chẩn đoán và điều trị vô sinh, Viện BVBMVTSS, NXB Y học, tr 203-216
17. [B]Trouson A., Gadner D.K. (1993), [I]"Hand book of In Vitro Fertilization CRC"[B], [FONT=Segoe UI]Australia, 1993.[/FONT]
[FONT=Segoe UI]18. [/FONT][B]European Recombinant Human LH Study Group (1998).[FONT=Segoe UI] [/FONT][I]“Recombinant human LH to support recombinant human FSH –induced follicular development in LH and FSH deficient anovulatory women: [I]a dose finding study”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-14.
[/I][/I][/B][/B][/I][/B][/I][/B][/I][/B][/I][/B][/B][/I][/I][/I][/I][/I][/I][/I][/I][/B][/B][/B][/I][/I][/I][/I][/I][/B][/B][/I][/I][/B][/B][/I][/I][/B][/I][/B][/I][/B][/I][/I][/B][/I][/B][/I][/B]