Luận Văn Nghiên cứu điều trị sacôm tạo xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ Doxorubicin, Ci

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO ----------BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LUẬN ÁN TIẾN SỸ
Chuyên ngành: Ngoại Khoa
Hà nội - 2011

MỤC LỤC ( Luận án dài 186 trang có File WORLD)
Đặt vấn đề 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số đặc điểm về giải phẫu, phôi thai và mô học của xương . 4
1.1.1. Một số đặc điểm về giải phẫu 1
.1.2. Phôi thai . 5
1.1.3. Mô học của xương .
1.1.4. Khái quát về các dòng tế bào gốc sinh máu
1.2. Dịch tễ học và nguyên nhân bệnh sinh của sacôm tạo xương
1.3. Phân loại mô bệnh học các khối u tạo xương . 10
1.3.1. Tỷ lệ các khối u tạo xương: .
1.3.2. Mô bệnh học sacôm tạo xương quy ước 12
1.4. Các phương pháp chẩn đoán sacôm tạo xương 13
1.4.1. Chẩn đoán lâm sàng 13
1.4.2. Phương pháp chẩn đoán hình ảnh 16
1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học 19
1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn sacôm tạo xương 22
1.5. Xét nghiệm đánh giá trước và trong điều trị 25
1.5.1. Tủy đồ 25
1.5.2. Huyết đồ 25
1.5.3. Phosphatase kiềm 26
1.5.4. Men gan: (SGOT, SGPT) .
1.5.5. Créatinin huyết và Urê huyết . 27
1.6. Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương .
1.6.1. Phương pháp điều trị phẫu thuật 27
1.6.2. Phương pháp điều trị hoá chất:
1.6.3. Phương pháp xạ trị và sinh học . 35
1.7. Kết quả điều trị sacôm tạo xương .
1.7.1. Kết quả nghiên cứu trong nước .
1.7.2. Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ sống thêm ở nước ngoài .
1.7.3. Một số yếu tố tiên lượng trong bệnh sacôm tạo xương:
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu .
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 44
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ . 45
2.1.3. Tính cỡ mẫu .
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Nghiên cứu lâm sàng . 46
2.2.2. Nghiên cứu cận lâm sàng 46
2.2.3. Chẩn đoán mô bệnh học 47
2.2.4. Các xét nghiệm đánh giá trước điều trị: 47
2.2.5. Tiến hành điều trị: . 48
2.2.6. Các xét nghiệm đánh giá trong và sau điều trị 51
2.2.7. Đánh giá hiệu quả điều trị . 52
2.2.8. Đánh giá kết quả sống thêm: . 56
2.3. Phân tích và xử lý kết quả: . 58
2.4. Mô hình nghiên cứu: 59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 60
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
3.1.2. Các dấu hiệu cận lâm sàng 62
3.1.3. Phân tích liên quan mức độ xâm lấn với một số yếu tố
3.1.4. Định lượng phosphatase kiềm . 68
3.2. Phương pháp điều trị và kết quả. 70
3.2.1. Phương pháp điều trị 70
3.2.2. Đánh giá độ độc tính của phác đồ Doxorubicin, Cisplatin . 74
3.2.3. Đánh giá kết quả điều trị . 84
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 99
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh sacôm tạo xương 99
4.1.1. Tuổi và giới: 99
4.1.2. Thời gian diễn biến bệnh và dấu hiệu lâm sàng
4.1.3. Vị trí tổn thương xương và hình ảnh X quang .
4.1.4. Mức độ xâm lấn phần mềm
4.1.5. Kết quả mô bệnh học sinh thiết và sau phẫu thuật 103
4.1.6. Các xét nghiệm đánh giá trước điều trị . 105
4.2. Phương pháp điều trị và kết quả . 109
4.2.1. Phương pháp điều trị 109
4.2.2. Đánh giá kết quả sống thêm: . 121
4.2.3. Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng
4.2.4. Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập 131
Kết luận .
Kiến nghị . 138
Các bài báo liên quan luận án được công bố .139
Tài liệu tham khảo
Phụ lục

MỤC LỤC BẢNG

Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sacôm xương .
Bảng 2.1: Phân mức độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO từ độ 0- độ IV .
Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi và giới . 60
Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên
Bảng 3.3: Thời gian từ xuất hiện triệu chứng đầu đến chẩn đoán .
Bảng 3.4: Các vị trí xương bị tổn thương
Bảng 3.5: Phân chia kích thước u trên phim X quang .
Bảng 3.6: Hình ảnh tổn thương trên phim X quang
Bảng 3.7. Phân chia mức độ xâm lấn và giai đoạn bệnh .63
Bảng 3.8: Kết quả mô bệnh học sinh thiết và sau phẫu thuật . 64
Bảng 3.9: Các chỉ số huyết học trong máu ngoại vi
Bảng 3.10: Tình trạng phát triển tủy . 65
Bảng 3.11: Các chỉ số sinh hoá máu . 66
Bảng 3.12: Kết quả điện tim trước điều trị
Bảng 3.13: Mức độ xâm lấn và một số yếu tố liên quan .
Bảng 3.14: Lượng phosphatase kiềm và các thời điểm .
Bảng 3.15: Lượng phosphatase kiềm trung bình trước sau điều trị 69
Bảng 3.16: Liên quan một số yếu tố với phosphatase kiềm 70
Bảng 3.17: Liên qua phương pháp phẫu thuật và giai đoạn bệnh 71
Bảng 3.18: Phương pháp phẫu thuật bảo tồn liên quan u, mô bệnh học .71
Bảng 3.19: Biến chứng sau phẫu thuật
Bảng 3.20: Phương pháp phẫu thuật và thời điểm điều trị hóa chất .72
Bảng 3.21: Liều hóa chất trung bình .
Bảng 3.22: Các mức độ độc tính trên huyết sắc tố
Bảng 3.23: Giảm bạch cầu qua 6 đợt hóa trị .
Bảng 3.24: Giảm bạch cầu đa nhân trung tính qua 6 đợt hóa trị .
Bảng 3.25: Giảm tiểu cầu qua 6 đợt hóa trị .
Bảng 3.26: Các mức độ độc tính trung bình trên hệ tạo máu
Bảng 3.27: Các mức độ buồn nôn qua 6 đợt hóa trị 77
Bảng 3.28: Các mức độ nôn qua 6 đợt hóa trị . 78
Bảng 3.29: Diễn biến men gan SGOT qua 6 đợt hóa trị 78
Bảng 3.30: Diễn biến men gan SGPT qua 6 đợt hóa trị
Bảng 3.31: Các mức độ chung trên hệ tiêu hóa . 79
Bảng 3.32: Các mức độ độc tính trên tim, thận, thần kinh qua 6 đợt 80
Bảng 3.33. Biểu hiện nôn và mối liên quan độ tuổi, giới qua 6 đợt 80
Bảng 3.34: Liên quan triệu chứng nôn và liều hóa chất 81
Bảng 3.35: Liên quan giảm bạch cầu đa nhân trung tính giữa các đợt .
Bảng 3.36: Giảm huyết sắc tố và tuổi, giới, phẫu thuật 83
Bảng 3.37. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và không bệnh .84
Bảng 3.38. Mức độ xâm lấn với sống thêm .86
Bảng 3.39. Kích thước u nguyên phát và sống thêm .87
Bảng 3.40. Hình ảnh tổn thương xương và sống thêm 89
Bảng 3.41. Phosphatase kiềm trước phẫu thuật và sống thêm .91
Bảng 3.42. Di căn và một số yếu tố liên quan .95
Bảng 3.43. Sống thêm và các yếu tố tiên lượng .96
Bảng 4.1. So sánh kết quả nghiên cứu về tuổi, giới sacôm tạo xương .99
Bảng 4.2. So sánh các vị trí tổn thương xương 101
Bảng .3. So sánh kết quả phosphatase kiềm trước phẫu thuật 107
Bảng 4.4. Kết quả sống thêm sau phẫu thuật, kết hợp phẫu thuật và h.chất 122

MỤC LỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Mức độ xâm lấn phần mềm 63
Biểu đồ 3.2. Các mức liều hóa chất điều trị .73
Biểu đồ 3.3. Sống thêm toàn bộ 85
Biểu đồ 3.4. Sống thêm không bệnh .85
Biểu đồ 3.5. Mức độ xâm lấn và sống thêm toàn bộ .86
Biểu đồ 3.6. Mức độ xâm lấn và sống thêm không bệnh 87
Biểu đồ 3.7. Kích thước u và sống thêm toàn bộ .88
Biểu đồ 3.8. Kích thước u và sống thêm không bệnh 88
Biểu đồ 3.9. Hình ảnh X quang và sống thêm toàn bộ .90
Biểu đồ 3.10. Hình ảnh X quang và sống thêm không bệnh .90
Biểu đồ 3.11. Phosphatase kiềm trước mổ và sống thêm toàn bộ 91
Biểu đồ 3.12. Phosphatase kiềm trước mổ và sống thêm không bệnh 92
Biểu đồ 3.13. Liều hóa chất và sống thêm toàn bộ 92
Biểu đồ 3.14. Liều hóa chất và sống thêm không bệnh .93
Biểu đồ 3.15. Phẫu thuật bảo tồn và sống thêm toàn bộ 93
Biểu đồ 3.16. Sống thêm toàn bộ và thời điểm di căn sau điều trị .94

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sacôm tạo xương (Osteosarcoma) có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương, chiếm tỷ lệ từ 54,8% đến 60% tổng số các ung thư xương nguyên phát [7], [8], [100], [147]. Tại Việt Nam, ung thư xương nguyên phát có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 1,7/100.000, đứng hàng thứ 16 và chiếm 1,6% trong tổng số các ung thư cả hai giới, loại sacôm tạo xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ em [1], [17]. Theo cách phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2002 về bệnh học và gen của các khối u phần mềm và xương, mô bệnh học sacôm tạo xương gồm có 8 loại sacôm tạo xương: quy ước, dạng dãn mạch, tế bào nhỏ, trung tâm ác tính thấp, thứ phát, cận màng xương, màng xương, bề mặt có độ ác tính cao. Trong đó loại sacôm tạo xương quy ước chiếm chủ yếu 70%-75%, có độ ác tính cao, mức độ di căn xa sớm và nhanh, thường di căn đến phổi [104], [118], [144]. Các loại khác hiếm gặp chiếm 1,4% đến 5% mỗi loại [7]. Trong nghiên cứu này sacôm tạo xương là gọi tắt tên bệnh loại sacôm tạo xương quy ước. Chẩn đoán bệnh sacôm tạo xương cần sự kết hợp rất chặt chẽ giữa các triệu chứng lâm sàng, X quang và mô bệnh học, trong đó mô bệnh học quyết định chẩn đoán [3], [61], [92], [126], [138]. Những nghiên cứu về siêu cấu trúc, hoá mô miễn dịch, gen MDR1, gen ccn3 giúp cho việc điều trị bệnh đạt kết quả cao hơn [51], [57], [75], [101], [137].
Với mức độ di căn xa sớm và nhanh, thậm chí di căn ngay vào thời điểm chẩn đoán, điều trị phẫu thuật đơn thuần cho sacôm tạo xương kết quả của các tác giả nước ngoài cho thấy tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt từ 5% đến 20%. Tại bệnh viện K kết quả nghiên cứu của Võ Tiến Minh(2000) sacôm tạo xương sau phẫu thuật sống thêm sau 5 năm chỉ đạt 19,9%[21], thậm chí trong nghiên cứu của Phan Văn Hạnh và cộng sự kết quả sống thêm của sacôm tạo xương còn thấp hơn nữa chỉ đạt 10% sau 2 năm khi điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần[13]. Bệnh nhân sacôm tạo xương chết chủ yếu do di căn phổi.
Các kết quả nghiên cứu từ năm 1972 đến nay, hoá chất kết hợp với phẫu thuật đã cải thiện đáng kể kết quả sống thêm cho bệnh nhân sacôm tạo xương, hoá trị liệu bổ trợ và tiến bộ của ngoại khoa góp phần cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân [12], [59]. Điều trị phối hợp phẫu thuật và hóa chất như thế nào phụ thuộc vào vị trí, kích thước khối u và bệnh nhân, để lựa chọn hoá trị liệu trước và sau phẫu thuật hoặc hoá trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật [21], [83], [121], [141]. Phác đồ hoá chất nào hiện nay tỏ ra có hiệu quả và dễ áp dụngư Điểm lại cho thấy các công trình nghiên cứu về phối hợp phẫu thuật và hóa chất cho bệnh sacôm tạo xương: phác đồ phối hợp Ifosfamide và Etoposide có hiệu quả rõ ràng khi bệnh đã có di căn phổi, tuy nhiên mức độ độc tính rất cao, trong đó tỷ lệ độc tính hạ bạch cầu đa nhân trung tính độ IV chiếm đến 84%, thậm chí xảy ra tử vong ngay trong điều trị do độc tính hệ tạo máu [73]. Phác đồ T10 gồm Methotrexate, Acide folinic, Bleomycine, Cyclophosphamide, Actinomycine D và kết hợp với Adriablastin (Doxorubicin) hiệu quả tốt trong các trường hợp sacôm tạo xương có di căn, không mổ được. Phác đồ T10 này có tỷ lệ xảy ra độc tính cao trên hệ tiêu hóa và hệ tạo máu. Phác đồ kết hợp hai thuốc Doxorubicin và Cisplatin đã được nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm xương châu Âu (EOI) so sánh với phác đồ có Doxorubicin, Cisplatin xen kẽ Methotrexate liều cao trước, sau mổ sacôm xương. Kết quả độc tính ở phác đồ có Methotrexate cao hơn đáng kể so với phác đồ chỉ có Doxorubicin kết hợp Cisplatin trong khi đó tỷ lệ sống thêm hai nhóm không khác nhau. Picci và CS (1997) đã tiến hành điều trị kết hợp phẫu thuật, hóa chất phác đồ Doxorubicin và Cisplatin cho bệnh nhân sacôm tạo xương và u xơ mô bào ác tính tại xương chi cho kết quả sống thêm 5 năm của cả hai nhóm đạt được trên 60% [117]. Phác đồ Doxorubicine và Cisplatin cũng đã được Bramwell và CS (1999) nghiên cứu điều trị trước mổ bằng cho 42 bệnh nhân ung thư xương nguyên phát có mô bệnh học là sacôm xơ mô bào ác tính tại xương cho thấy mức độ độc tính vừa phải [52].
Các phác đồ Ifosfamide với Etoposide và phác đồ T10 có hiệu quả như vậy nhưng điều trị bổ trợ sau phẫu thuật vẫn còn nhiều tranh cãi do độc tính cao. Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin theo cách dùng của nhóm hợp tác nghiên cứu sacôm tạo xương châu Âu, mang lại hiệu quả, độc tính ở mức độ thấp hơn so với các phác đồ phối hợp nhiều thuốc. Phác đồ Doxorubicin và Cisplatin bắt đầu được điều trị tại Bệnh viện K từ năm 2000 bước đầu cho thấy có sự ổn định bệnh tốt hơn sau mổ, bởi vì nếu chỉ phẫu thuật đơn thuần sacôm tạo xương có thể xuất hiện với tỷ lệ cao ngay sau phẫu thuật 3 tháng. Phác đồ Doxorubicin, Cisplatin có hiệu quả đạt được đến đâu, mức độ độc tính như thế nào, có góp phần làm tăng kết quả sống thêm khi kết hợp điều trị phối hợp phẫu thuật với phác đồ Doxorubicin, Cisplatin loại sacôm tạo xương quy ước hay không Để giải đáp vấn đề này tôi tiến hành: “Nghiên cứu điều trị sacôm tạo xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin” với hai mục tiêu sau đây:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh sacôm tạo xương giai đoạn II của xương dài tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá kết quả điều trị sacôm tạo xương bằng phẫu thuật phối hợp với hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin và nhận xét một số yếu tố tiên lượng.