Tiến Sĩ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kết quả điều trị tấn công lơxêmi cấp chuyển t

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NĂM 2015
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ . 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ BỆNH LXMKDH 3
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH MÁU ÁC TÍNH . 4
1.2.1. Sinh tế bào máu bình thường và bệnh máu ác tính . 4
1.2.2. Sự liên quan giữa ung thư với hệ thống gen trong tế bào 6
1.2.3. Hoạt hóa oncogen ở bệnh máu ác tính 7
1.2.4. Bất hoạt gen ức chế u . 8
1.3. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG HẠT . 8
1.3.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia 8
1.3.2. Gen hỗn hợp bcr-abl 9
1.3.3. Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl. 9
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CHUYỂN LƠXÊMI CẤP CỦA LXMKDH . 10
1.4.1. Vai trò gen hỗn hợp bcr-abl và NST Ph1 . 10
1.4.2. Sự ngừng quá trình biệt hoá . 13
1.4.3. Sự mất tính ổn định hệ gen và tổn thương DNA 13
1.4.4. Sự gia tăng NST bất thường . 13
1.4.5. Sự bất hoạt gen ức chế khối U . 15
1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH 16
1.6. BIỂU HIỆN CẬN LÂM SÀNG CỦA LXM CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH 16
1.6.1. Các xét nghiệm huyết học 16
1.6.2. Xét nghiệm tìm NST Ph1 và các bản sao bcr-abl . 17
1.7. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN LXMKDH . 18
1.7.1. Giai đoạn mạn tính . 18
1.7.2. Giai đoạn tăng tốc 19
1.7.3. Giai đoạn chuyển cấp . 19
1.8. XẾP LOẠI LXM CẤP 19 1.8.1. Xếp loại LXM cấp theo FAB. 19
1.8.2. Xếp loại LXM cấp theo tiêu chuẩn của WHO 2001 . 21
1.9. ĐIỀU TRỊ LXMKDH 22
1.9.1. Đa hoá trị liệu 23
1.9.2. Các phương pháp ghép tủy trong LXMKDH . 25
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ LƠ XÊ MI CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH TẠI VIỆT NAM 27
1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LXM CẤP CHUYỂN TỪ LXMKDH
TRÊN THẾ GIỚI 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu . 36
2.2.2. Nội dung và biến số nghiên cứu . 36
2.2.3. Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu 37
2.2.4. Quy trình nghiên cứu . 40
2.2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá . 44
2.3. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU . 47
2.3.1. Bệnh phẩm . 47
2.3.2. Phương tiện dụng cụ 48
2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 50
2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC . 50
2.6. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU . 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BN NGHIÊN CỨU . 52
3.1.1. Số bệnh nhân nghiên cứu . 52
3.1.2. Phân bố theo tuổi . 52
3.1.3. Phân bố theo giới . 53
3.2. KẾT QUẢ VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT
HỌC VÀ XẾP LOẠI THỂ BỆNH 53 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện 53
3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm huyết học . 55
3.2.3. Phân loại lơ xê mi cấp chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt theo F.A.B
có bổ sung phương pháp miễn dịch 67
3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH 71
3.3.1. Đặc điểm tuổi và giới nhóm BN điều trị hóa chất tấn công 71
3.3.2. Phân bố thể bệnh nhóm BN điều trị . 71
3.3.3. Kết quả điều trị tấn công LXM cấp dòng tủy chuyển từ LXMKDH 72
3.3.4. Kết quả điều trị tấn công lơ xê mi cấp dòng lympho chuyển từ lơ xê
mi kinh dòng hạt . 75
3.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công của bệnh
nhân lơ xê mi cấp chuyển từ LXMKDH . 78
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 82
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU . 82
4.1.1. Đặc điểm về giới tính . 82
4.1.2. Đặc điểm về tuổi 83
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ XẾP
LOẠI THỂ BỆNH . 85
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng khi vào viện 85
4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm huyết học bệnh nhân giai đoạn lơ xê mi cấp . 87
4.2.3. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và gen 94
4.2.4. Xếp loại lơxêmi cấp sau lơxêmi kinh dòng hạt bằng phương pháp
hình thái, hóa học tế bào và miễn dịch 99
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP CHUYỂN TỪ
LXMKDH 101
4.3.1. Kết quả điều trị về lâm sàng bệnh nhân LXM cấp chuyển từ
LXMKDH 102 4.3.2. Đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm huyết học trước và sau điều trị
hóa chất tấn công 103
4.3.3. Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng tủy
chuyển từ LXMKDH 105
4.3.4. Đáp ứng điều trị hoá chất tấn công BN lơ xê mi cấp dòng lympho
chuyển từ LXMKDH 109
4.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tấn công bệnh nhân
LXM cấp chuyển từ LXMKDH 114
KẾT LUẬN . 121
KIẾN NGHỊ 123
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG
BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (LXMKDH) là một bệnh lý ác tính hệ
tạo máu với đặc điểm chính là tăng sinh dòng bạch cầu hạt. Bệnh diễn biến
qua ba giai đoạn chính là giai đoạn mạn tính, tăng tốc và chuyển cấp.
LXMKDH thường tiến triển kéo dài nhưng cuối cùng bao giờ cũng tiến triển
thành lơ xê mi (LXM) cấp. LXMKDH có thể tiến triển thành LXM cấp dòng
tuỷ hoặc dòng lympho. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến khi
chuyển thành LXM cấp của bệnh nhân LXMKDH là 3-5 năm, trung bình là
42 tháng. Khi bệnh chuyển cấp, bệnh nhân thường sống thêm một khoảng
thời gian rất ngắn, trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tuỷ và
khoảng 6 tháng đối với chuyển cấp dòng lympho.
LXMKDH là một bệnh lý ác tính được các nhà nghiên cứu quan tâm
nhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điển hình. Một biến đổi nhiễm sắc
thể trong LXMKDH rất đặc trưng, nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1).
NST Ph1 có mặt trên 95% bệnh nhân LXMKDH ở giai đoạn mạn tính. Gen tổ
hợp BCR-ABL được tạo thành mã hoá tổng hợp protein bcr-abl, có hoạt tính
tyrosin kinase nội sinh mạnh. Sự ảnh hưởng của protein bcr-abl tới các đường
truyền tín hiệu trong tế bào dẫn tới hậu quả là bất thường về phân bào, ảnh
hưởng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào.
Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu được cho là gây ra bệnh LXMKDH.
Sự hiểu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của bệnh đã thúc đẩy việc
nghiên cứu ứng dụng các thuốc điều trị mới. Các thuốc này tác động trực tiếp
vào cơ chế gây bệnh, ức chế hoạt tính tyrosin kinase của protein bcr-abl.
Giai đoạn chuyển LXM cấp là giai đoạn cuối cùng của bệnh
LXMKDH. Các biểu hiện lâm sàng giai đoạn này thường nặng hơn so với
thời điểm trước với các đặc điểm thiếu máu tăng lên, xuất huyết, nhiễm trùng, loét hoại tử, gan lách hạch to lên Xét nghiệm tế bào máu thấy xuất hiện
nhiều hơn tế bào non, tiểu cầu thường giảm, hồng cầu giảm Ngoài nhiễm
sắc thể Ph1, trong giai đoạn chuyển cấp BN có thể xuất hiện thêm nhiều bất
thường NST khác nữa. Khi chuyển sang giai đoạn cấp các bệnh nhân phải
được sử dụng đa hoá trị liệu kết hợp hồi sức huyết học tích cực. Điều trị vô
cùng phức tạp và rất khó để đạt được lui bệnh. Điều trị LXMKDH giai đoạn
tăng tốc và chuyển cấp hiện nay chủ yếu dùng phác đồ đa hóa trị liệu. Đối với
bệnh nhân LXMKDH chuyển cấp dòng tủy dùng phác đồ điều trị tấn công,
củng cố và duy trì giống như bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy với các thuốc
như daunorubicin, cytarabin .Đối với bệnh nhân chuyển cấp dòng lympho,
phác đồ điều trị cũng giống như bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho với các
thuốc như prednisolon, vincristin, doxorubicin, methotrexate .Tuy nhiên, tiên
lượng các bệnh nhân chuyển cấp thường rất xấu.
Việc chẩn đoán sớm giai đoạn chuyển cấp, điều trị kịp thời là rất cần
thiết để tái lập lại lui bệnh hoàn toàn nhằm kéo dài và cải thiện chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, xét nghiệm, phân loại và kết quả điều trị tấn công lơxêmi
cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt” này với hai mục tiêu như sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và xếp loại bệnh lơxêmi
cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt theo F.A.B.
2. Đánh giá kết quả và một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị hoá
chất tấn công lơxêmi cấp chuyển từ lơxêmi kinh dòng hạt.