Tiến Sĩ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng Stevens-Jo

LUẬN ÁN TIẾN SĨ
NĂM 2015
MỤC LỤC
Lời cảm ơn
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN . 3
1.1. LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, CĂN NGUYÊN VÀ CƠ CHẾ BỆNH HỌC . 3
1.1.1. Lịch sử phát hiện 3
1.1.2. Dịch tễ học . 4
1.1.3. Căn nguyên gây bệnh . 5
1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh học 6
1.1.5. Cơ chế bệnh học phân tử 8
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH . 21
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng . 21
1.2.2. Các thể lâm sàng 24
1.2.3. Biến chứng 24
1.2.4. Tiến triển và tiên lượng 25
1.3. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC . 26
1.3.1. Cấu trúc vi thể của da 26
1.3.2. Chức năng của da 30
1.3.3. Một số biến đổi mô bệnh học của thượng bì 30
1.3.4. Tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh học 31
1.3.5. Đặc điểm mô bệnh học của hội chứng Stevens-Johnson và Lyell . 32
1.4. ĐẶC ĐIỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH 33
1.4.1. Khái niệm hoá mô miễn dịch 33
1.4.2. Đặc điểm tế bào lypho CD3, CD4 và CD8 38
1.4.3. Đặc điểm dấu ấn CD3, CD4 và CD8 . 39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . 41
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu 41
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ . 41
2.2. PHưƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU . 42
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu . 42
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu . 42
2.2.3. Cỡ mẫu tối thiểu . 42
2.2.4. Thiết kế nghiên cứu 43
2.2.5. Các bước thu thập số liệu nghiên cứu 44
2.2.6. Sai số và cách khắc phục sai số . 58
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU 58
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU 59
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 60
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 60
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới . 60
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa, nghề nghiệp . 61
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng . 62
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện . 64
3.1.5. Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng 65
3.1.6. Các loại thuốc gây dị ứng 65
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 68
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng chung 68
3.2.2. Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN 71
3.2.3. Các triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN . 74
3.2.4. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN 76
3.3. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA TỔN THưƠNG D 77
3.3.1. Đặc điểm các tổn thương ở lớp thượng bì . 77
3.3.2. Đặc điểm các tổn thương ở lớp trung bì 79
3.4.ĐẶC ĐIỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH CỦA TỔN THưƠNG D . 80
3.4.1. Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 . 80
3.4.2. Phân bố giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 . 82
3.4.3. Phân bố biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 theo mô học da 83
3.4.4. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học 85
3.4.5. Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh 86
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 88
4.1. ĐẶ ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU . 88
4.1.1. Tuổi và giới tính . 88
4.1.2. Về trình độ văn hóa và nghề nghiệp . 90
4.1.3. Về lý do sử dụng thuốc, người chỉ định và đường dùng thuốc 91
4.1.4. Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu . 92
4.1.5. Số lượng thuốc sử dụng và các thuốc gây dị ứng 93
4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG 96
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng . 96
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 106
4.2.3. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN 111
4.3. ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC . 115
4.3.1. Đặc điểm tổn thương lớp thượng bì . 116
4.3.2. Đặc điểm tổn thương lớp trung bì 121
4.4. ĐẶC ĐIỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH 122
4.4.1. Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 . 123
4.4.2. Giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 129
4.4.3. Biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên các lớp mô học da 131
4.4.4. Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học 133
4.4.5. Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lượng bệnh 136
KẾT LUẬN 138
KIẾN NGHỊ . 140
Danh mục công trình đã được công bố có liên quan đến đề tài luận án
Danh mục tài liệu tham khảo
Phụ lục
Một số hình ảnh của bệnh nhân nghiên cứu
ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị ứng do dùng thuốc luôn là vấn đề thời sự của y học thế giới và trong
nước. Việc đầu tư và nghiên cứu về dị ứng thuốc là rất cần thiết bởi nhiều
nguyên nhân: danh sách các loại thuốc ngày càng dài, tỷ lệ người dùng và dị
ứng thuốc ngày càng tăng, bệnh cảnh lâm sàng của dị ứng với thuốc phong
phú và đa dạng cùng với sự phát triển của nền kinh tế thị trường [1].
Có nhiều thể dị ứng thuốc với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, mức
độ bệnh từ nhẹ đến nặng. Trong đó, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội
chứng Lyell (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) và hội chứng Stevens -
Johnson (SJS) là những tổn thương da, niêm mạc nặng do dị ứng thuốc. Hai
hội chứng này rất hiếm gặp với tỉ lệ 1-2/1.000.000 dân số [2]. Chẩn đoán
bệnh hiện nay vẫn chủ yếu dựa vào tổn thương lâm sàng và khai thác tiền sử



dùng thuốc [3]. Các nguyên nhân do thuốc hay gặp nhất là thuốc chống co
giật, allopurinol, kháng sinh, .[2, 4]. Yếu tố di truyền cũng đóng vai trò khá
quan trọng, đặc biệt ở người châu Á. Người ta quan sát thấy có mối liên quan
rõ rệt giữa SJS do dị ứng carbamazepine với người mang gen HLA-B*1502
hoặc SJS do dị ứng allopurinol với người mang gen HLA-B*5801 [5-10]. SJS
và TEN là hai hội chứng nặng nhất, là đích đến của các tổn thương da có bọng
nước do thuốc nếu không được điều trị [9-12]. Bệnh ít gặp ở trẻ sơ sinh và
người già do hệ miễn dịch yếu, nhưng gặp ở tất cả các chủng tộc trên thế giới
với tỷ lệ mắc ở nam thấp hơn nữ (từ 50-70%) [2, 13-16].
Biểu hiện ngoài da của đa số các thể dị ứng thuốc có bọng nước không
điển hình, khó phân biệt với các bệnh da có bọng nước do nguyên nhân khác,
các xét nghiệm cũng không đặc hiệu. Trong những trường hợp đó, hình ảnh
mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD) sẽ giúp ích cho chẩn đoán rất
nhiều, đặc biệt HMMD có thể được coi là tiêu chuẩn để chẩn đoán phân biệt
về nguyên nhân cho các tổn thương da dị ứng có bọng nước. HMMD là một
kỹ thuật hiện đại, có nhiều công dụng cho phép quan sát được sự hiện diện
của kháng nguyên trên lát cắt mô. Các nhà bệnh học có thể quan sát, đánh giá
được cả hai phương diện hình thái học và HMMD trên mô hay tế bào [17-19].
HMMD cho phép chứng minh tính đặc hiệu của các cấu trúc mô và tế
bào trên tiêu bản mô học bằng cách dùng các kháng thể đánh dấu đặc hiệu để
phát hiện những đặc tính kháng nguyên trên bề mặt tế bào. Trên các tổn
thương da có bọng nước do dị ứng thuốc diễn ra quá trình đáp ứng miễn dịch
qua trung gian tế bào với sự xuất hiện của các tế bào lympho T trưởng thành,
trên màng mặt có những dấu ấn CD3, CD4, CD8 hay CD40, CD40 ligand
(CD40L), CD68, myeloperoxidase (MPO), Fas, Fas ligand (FasL) cũng như
thụ thể lympho T (TCR - T cell recepter) [20-24].
Từ trước tới nay ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hội chứng SJS
và TEN trên nhiều khía cạnh khác nhau nhưng chưa có tác giả nào nghiên cứu
về đặc điểm các dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 trên tiêu bản
HMMD da tổn thương của hai hội chứng dị ứng thuốc nặng nhất này, để làm
sáng tỏ hơn cơ chế bệnh sinh của dị ứng thuốc, từ đó có phương pháp điều trị
phù hợp [2, 4, 25-30].
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng
Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc” nhằm hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân có hội chứng
Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.
2. Khảo sát hình thái mô bệnh học và hoá mô miễn dịch (dấu ấn kháng
nguyên CD3, CD4 và CD8) da tổn thương của bệnh nhân có hội chứng
Stevens - Johnson và Lyell do dị ứng thuốc.