Tiến Sĩ Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm t

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Tứ chứng Fallot (TOF) là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim
bẩm sinh có tím và có thể dẫn đến nhiều biến chứng. Hiện nay, phẫu
thuật (PT) sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ưu để điều trị bệnh lý
này. Tuy nhiên, phẫu thuật tim với sự hỗ trợ của tuần hoàn ngoài cơ
thể (THNCT) (PT tim mở) có thể dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm
toàn thân (SIRS: systemic inflammatory response syndrome) với
nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm suy đa tạng (MODS: multiple
organ dysfunction syndrome). SIRS được cho là yếu tố quyết định
chính của kết quả hậu phẫu và tử vong sau PT.
Cân bằng cytokine là yếu tố quan trọng trong sự tiến triển của
SIRS, trong đó, tác động của cytokine tiền viêm interleukin (IL)-6 và
cytokine chống viêm IL-10 đóng vai trò quan trọng, có liên quan đến
đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu.
Trong các chiến lược chống viêm, glucocorticoid (GC)
(dexamethasone [DEXA] và methylprednisolone [MP]) được sử
dụng nhiều nhất. Mặc dù vẫn còn bàn cãi nhưng sử dụng GC trước
PT có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, chức năng tạng và hậu phẫu.
Thực tế cho thấy bệnh nhân TOF còn chảy máu nặng sau phẫu
thuật, nằm hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong. Vì vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:
1. Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên
quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ
chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần.
2. Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm
toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn 2
2. Tính cấp thiết của đề tài
- Cân bằng cytokine đóng vai trò quyết định diễn biến lâm sàng.
IL-6 và IL-10 là hai cytokine đại diện của 2 pha đáp ứng viêm và
được cho là yếu tố dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT.
- SIRS, nhiễm trùng và MODS góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử
vong sau phẫu thuật.
- Sử dụng GC trước phẫu thuật làm giảm đáp ứng tiền viêm và
tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương cơ tim, giảm
chảy máu sau phẫu thuật, cải thiện diễn biến hậu phẫu và kết quả lâm
sàng có ý nghĩa sau phẫu thuật tim mở.
3. Những đóng góp mới của luận án
- Ở bệnh nhân TOF sau PT sửa chữa toàn phần, interleukin tăng chủ
yếu theo hướng tiền viêm với biểu hiện tăng cao IL-6; trái lại sử dụng
GC (DEXA hoặc MP) dự phòng trước PT có tác dụng làm giảm đáp
ứng cytokine tiền viêm IL-6 và tăng có ý nghĩa cytokine chống viêm
IL-10, đồng thời có tác dụng tăng CRP theo hướng chống viêm.
- Sử dụng GC trước phẫu thuật góp phần cải thiện cân bằng
cytokine sau phẫu thuật dẫn đến kết quả giảm đáp ứng viêm toàn
thân, cải thiện một số kết quả và biến chứng sau phẫu thuật nhưng
không tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân TOF sau phẫu thuật sửa
chữa toàn phần.
4. Bố cục của luận án
Luận án dài 128 trang bao gồm: Đặt vấn đề: 2 trang, Chương 1 -
Tổng quan: 33 trang, Chương 2 - Đối tượng và phương pháp: 28
trang, Chương 3 - Kết quả: 28 trang, Chương 4 - Bàn luận: 34 trang,
Kết luận: 2 trang và Kiến nghị: 1 trang. Luận án có 42 bảng, 12 biểu
đồ và 10 sơ đồ; 199 tài liệu tham khảo gồm 29 tài liệu tiếng Việt, 165
tài liệu tiếng Anh và 5 tài liệu tiếng Pháp. 3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG TỨ CHỨNG FALLOT
Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt MD [157]. Chấn
thương, đại phẫu như PT tim mở ảnh hưởng nặng nề đối với hệ MD
biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng [78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng
này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thương và các yếu tố nội tại
như tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78].
1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA
CHỮA TOÀN PHẦN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT
1.2.1. Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể
- Đặc điểm chung của đáp ứng viêm toàn thân đối với THNCT
+ Cơ chế chung: sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo của
THNCT, tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu, nội độc tố máu và
chấn thương phẫu thuật [16], [181].
+ Diễn biến thời gian hoạt hóa các chất trung gian viêm
Nói chung, đáp ứng viêm đối với PT tim bắt đầu từ 4 - 6 giờ sau
PT, cao nhất 24 - 48 giờ và kéo dài đến 7 ngày sau PT [126], [139].
- Biến chứng đáp ứng viêm toàn thân đối với THNCT
Đáp ứng viêm đối với THNCT là yếu tố quyết định chính của biến
chứng và tử vong sau PT tim mở. SIRS sau THNCT dẫn đến nhiều
biến chứng từ nhẹ như tràn dịch màng tim đến nặng như phù toàn
thân, bệnh lý đông máu, MODS và nhiễm trùng làm kéo dài thời gian
nằm hồi sức (ICU), nằm viện và thậm chí tử vong [43], [45], [128].
- Các chiến lược chống viêm: 1) Các chiến lược dược lý: GC là
thuốc được sử dụng nhiều nhất, 2) Các chiến lược kỹ thuật (thay đổi
các kỹ thuật và vòng THNCT tối thiểu), 3) Điều kiện hóa trước
(preconditioning) và 4) Không sử dụng THNCT [126], [182]. 4
1.2.2. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
SIRS là được chẩn đoán khi biểu hiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn:
1) tăng hoặc hạ thân nhiệt, 2) nhịp nhanh, 3) thở nhanh hoặc tăng
thông khí, 4) tăng hoặc giảm bạch cầu [47], [145].
Đáp ứng viêm gồm 2 pha: pha tiền viêm (biểu hiện SIRS) và pha
chống viêm (biểu hiện ức chế MD). Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội
chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS: compensatory anti-
inflammatory response syndrome) có thể dẫn đến MODS [91], [199].
Đáp ứng viêm toàn thân không nhiễm trùng như bỏng, chấn
thương, gọi là SIRS và do nhiễm trùng gọi là nhiễm khuẩn huyết
(NKH - sepsis) [55], [145].
1.3. HỆ MIỄN DỊCH TRONG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN
1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm
Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày 2 và trở về bình thường từ 6-7 ngày
sau chấn thương. Tuy nhiên, đáp ứng MD bị kéo dài hơn [139], [187].
1.3.2. Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
Y văn đã đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD trong SIRS và
NKH [55], [63], [107]. Hơn nữa, khuynh hướng đáp ứng chống viêm
có thể do di truyền nên khó dự đoán đáp ứng viêm [103].
1.3.3. Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân
- Cytokine là yếu tố quan trọng trong sự phát triển SIRS [49], [100],
[171]. Cân bằng ngay sau PT giữa các đáp ứng tiền viêm và chống
viêm là yếu tố quyết định diễn biến lâm sàng [43].
- IL-6 và IL-10 là hai cytokine đại diện cho hai pha viêm và là chất
trung gian dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT [70],
[183].
- Khi các cytokine tiền viêm đi vào tuần hoàn có thể gây ra nhiều
tác dụng đối với hệ thống tạng [102]. 5
1.4. VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT
1.4.3. Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở
Sử dụng GC trước khi chạy THNCT làm giảm có ý nghĩa đáp
ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương
cơ tim, cải thiện các kết quả lâm sàng và diễn biến hậu phẫu [38]. Vì
vậy, GC đã được Hội Tim (mạch) Hoa Kỳ (2004) khuyến cáo dự
phòng đáp ứng viêm toàn thân sau THNCT với ít tác dụng phụ. Tuy
nhiên, khuyến cáo này không đề cập đến liều GC [71], [130], [182].
Chỉ định và liều lượng
- Chỉ định: quyết định của bác sĩ, trẻ sơ sinh, thời gian THNCT >
2 giờ và THNCT với ngừng tuần hoàn hạ nhiệt sâu [38].
- Liều lượng: đa số sử dụng liều cao, hai loại thường sử dụng nhất
là DEXA 1 mg/kg và MP 30 mg/kg [38], [130].

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu
144 bệnh nhân TOF gồm 79 bệnh nhân tiến cứu và 65 bệnh nhân
hồi cứu được phẫu thuật sửa chữa toàn phần tại Trung tâm Tim mạch
- Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 01/01/2008 đến 30/4/2011.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu nghiên cứu được chọn theo mẫu
thuận tiện [10]: n = 79 ca tiến cứu + 65 ca hồi cứu = 144 ca
2.2.3. Chọn mẫu:
Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu:
- Nhóm GC: 63 bệnh nhân: 31 ca DEXA (1 mg/kg) đường tĩnh
mạch khi khởi mê và 32 ca MP (30 mg/kg) hòa vào dịch mồi THNCT. 6
- Nhóm không GC (KGC): gồm 81 bệnh nhân không sử dụng GC
trong đó có 16 ca tiến cứu và 65 ca hồi cứu.
2.2.4. Các biến số nghiên cứu
Hầu hết các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân
được theo dõi qua 8 ngày: 1 ngày trước phẫu thuật (N0) và 7 ngày
hậu phẫu từ ngày PT (N1) đến ngày thứ 7 sau PT (N7).
Một số diễn biến khác như thời gian nằm hồi sức (ICU), thời gian
nằm viện, thời gian thở máy, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng
tim, nhiễm trùng, . được theo dõi đến khi ra viện.
2.2.4.1. Theo dõi hậu phẫu
Diễn biến hậu phẫu được ghi nhận qua bệnh án điều trị.
- Sốt được định nghĩa khi nhiệt độ trung tâm > 38 0 C và hạ nhiệt
khi < 36
0 C. Sốt được chia theo 2 thời điểm ≤ 48 giờ và > 48 giờ [90].
- Các thuốc trợ tim mạch (inotrop) sau phẫu thuật:
Điểm inotrop 24 giờ = [(dopamine + dobutamine) x 1] + [milrinone
x 20] + [(epinephrine + norepinephrine) x 100] [62], [117]
- Thời gian nằm ICU: tính từ ngày mổ đến ngày ra khỏi ICU.
- Thời gian nằm viện: tính từ 1 ngày trước mổ đến ngày ra viện.
- Tử vong
2.2.4.2. Theo dõi các biến chứng sau phẫu thuật
- Chảy máu sau phẫu thuật: dẫn lưu ngực, chảy máu quá mức,
- Hội chứng cung lượng tim thấp (LCOS) sau phẫu thuật
- Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân:
+ Đối với người trưởng thành, SIRS được chẩn đoán khi có
ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: 1) Thân nhiệt > 38 0 C hoặc < 36 0
C, 2)
Mạch > 90 lần/phút, 3) Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO 2 < 32
mmHg, 4) Số lượng BC > 12 x 10 9
/L, < 4 x 10
9
/L hoặc > 10% các
dạng chưa trưởng thành (BC đũa) [47], [145].
+ Đối với trẻ em từ 1- <18 năm: SIRS được chẩn đoán khi có
ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn trên, trong đó phải có một trong hai bất 7
thường về nhiệt độ hoặc số lượng BC và đối chiếu với ngưỡng sinh lý
theo nhóm tuổi đối với mỗi tiêu chuẩn [87].
- Điểm SIRS: điểm SIRS được tính mỗi điểm đối với mỗi tham số
trong 4 tiêu chuẩn chẩn đoán (nhiệt độ, số lượng BC, mạch và nhịp
thở). Điểm SIRS được tính từ 0 - 4 [167].
- Hội chứng suy đa tạng (MODS)
Đánh giá suy tạng khi có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn đánh giá
suy tạng (bảng 2.3 trong luận án). Chẩn đoán MODS khi có ít nhất
đồng thời ≥ 2 tạng suy [172]. MODS được chia thành hai loại:
MODS tạm thời: ≤ 48 giờ và MODS: > 48 giờ hoặc ≤ 48 giờ + tử
vong [112], [150].
Bảng 2.1. Hệ thống điểm suy tạng
Hệ thống tạng
Điểm số
0 1 2 3 4
Hô hấp: PaO2/FiO2
(mmHg)
> 300
226-
300
151-
225
76-150 < 76
Thận: creatinine huyết
thanh (àmol/dL)
< 100
101-
200
201-
350
351-
500
> 500
Gan: bilirubin huyết
thanh (àmol/dL)
< 20 21-60 61-120
121-
240
> 240
Tim mạch (số loại
inotrop)
0 1 2 3 4
Huyết học: số lượng
tiểu cầu (x 10
6
/L)
> 120 81-120 51 - 80 21 - 50 < 21
Thần kinh: điểm
Glasgow hiệu chỉnh*
10 8 - 9 6 - 8 4 - 6 3
*) Điểm Glasgow hiệu chỉnh chỉ tính cử động nhãn cầu và vận động
của thang điểm Glasgow chuẩn vì sau phẫu thuật thường đặt nội khí
quản nên bệnh nhân không thể trả lời [150]. 8
- Điểm MODS: sử dụng bảng điểm suy tạng (Organ Failure Score)
của tác giả Ryan, điểm MODS được tính bằng tổng số điểm của mỗi
tạng suy (bảng 2.1) [150].
- Hội chứng nhiễm trùng: chẩn đoán nhiễm trùng sau PT: phối
hợp tiêu chuẩn của Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật Hoa
Kỳ [85] và các tác giả khác như Ellela [76], Olsen [133],
2.2.4.3. Đặc điểm cận lâm sàng
Xét nghiệm MD vào 2 thời điểm chính: 1 ngày trước PT (N0) và
ngày thứ hai sau PT (N2) khi đáp ứng viêm cao nhất.
2.2.5. Xử lý số liệu
- Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học với 3 phần mềm:
SPSS phiên bản 10.05, Epi info 6.04 và Medcal 10.4.8.
- Trường hợp không phân phối chuẩn như interleukin: sử dụng
thuật toán logarit đưa mẫu về phân phối chuẩn để kiểm định. Sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
2.2.6. Vấn đề y đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu này được sự chấp thuận của Hội đồng Y Đức và Khoa
học Kỹ thuật BVTW Huế. Chúng tôi không đặt ra vấn đề đồng thuận
vì GC đã sử dụng thường quy và bệnh nhân hồi cứu đã ra viện.