Tiến Sĩ Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh

Luận án tiến sĩ năm 2011
Đề tài: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh


MỤC LỤC
Trang phụbìa
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục các chữcái viết tắt vii
Danh mục các bảng viii
Danh mục các hình xii
ĐẶT VẤN ĐỀ1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh 4
1.1.3. Một sốkỹthuật và phương pháp bào chếviên giải phóng nhanh 5
1.1.3.1 Một sốkỹthuật tác động vào dược chất 6
1.1.3.2. Sửdụng tá dược siêu rã 8
1.1.3.3. Sửdụng hệtá dược sủi bọt 10
1.1.3.4. Phương pháp đông khô 10
1.1.3.5. Phương pháp đổkhuôn 11
1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa 12
1.1.3.7. Kỹthuật rắn lỏng 13
1.1.3.8. Kỹthuật “kẹo bông” 14
1.1.3.9. Kỹthuật in phun ba chiều 14
1.1.3.10. Phương pháp xửlý sau khi dập viên 15
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 16
1.2. Tổng quan vềparacetamol 18
1.2.1. Công thức, tính chất 18
1.2.2. Tác dụng dược lý 19
1.2.3. Dược động học 20
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20
1.2.5. Một sốnghiên cứu vềviên paracetamol giải phóng nhanh 21
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol 23
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chếphẩm 23
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 27
1.3. Nghiên cứu sinh khảdụng và tương đương sinh học 31
iv
1.3.1. Đánh giá độhoà tan in vitro 31
1.3.2. Đánh giá sinh khảdụng in vivo và tương đương sinh học 32
Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊVÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bịnghiên cứu 37
2.1.1 Nguyên vật liệu 37
2.1.2 Thiết bị, phương tiện 38
2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 39
2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 40
2.2.1 Phương pháp bào chếviên nén paracetamol giải phóng nhanh 40
2.2.1.1. Phương pháp sửdụng tá dược thăng hoa 40
2.2.1.2. Phương pháp chếtạo hạt rắn-lỏng 41
2.2.1.3. Phương pháp bào chếviên sủi nội 42
2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46
2.2.2.1. Chuẩn bịtrước thẩm định 46
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 47
2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49
2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 51
2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khảdụng và tương đương sinh học 51
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
paracetamol trong huyêt tương 51
2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khảdụng và tương đương
sinh học 52
2.2.7 Xửlý kết quảnghiên cứu 54
Chương 3: KẾT QUẢNGHIÊN CỨU 55
3.1. Bào chếviên paracetamol giải phóng nhanh 55
3.1.1 Sửdụng kỹthuật thăng hoa 55
3.1.2 Bào chếviên sửdụng kỹthuật tạo hạt rắn lỏng 59
3.1.3 Bào chếviên sủi nội 62
3.1.3.1. Kết quảkhảo sát các yếu tốthành phần công thức 62
3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một sốthông sốkỹthuật
đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từviên 71
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77
3.2.1. Khảo sát chỉtiêu chất lượng 77
3.2.2. Đềxuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 81
3.3. Nghiên cứu độ ổn định 83
v
3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83
3.3.2 Xác định tuổi thọcủa thuốc 88
3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh 90
3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 90
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡlô 90
3.4.1.2. Công thức viên 92
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93
3.4.1.4. Sơ đồquy trình sản xuất 93
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh. 95 3.4.2.1. Đánh giá nguy cơgây mất ổn định quy trình sản xuất 95
3.4.2.2. Lựa chọn các thông sốthẩm định 96
3.4.2.3. Kếhoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô 99
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101
3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103
3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất 105
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên 106
3.4.2.10. Kết quảthẩm định thông sốkiểm soát 108
3.5. Nghiên cứu sinh khảdụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 117
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng 117
3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 120
3.5.2. Kết quảnghiên cứu sinh khảdụng 128
Chương 4: BÀN LUẬN 134
4.1. Vềlựa chọn phương pháp bào chếviên paracetamol giải phóng nhanh 134
4.2 Vềnghiên cứu xây dựng công thức bào chếviên 137
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất 137
4.2.2. Lựa chọn tỷlệnatri bicarbonat 138
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính 139
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã 139
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn 140
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm 140
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡviên 140
vi
4.2.8. Lựa chọn kỹthuật tạo hạt 141
4.3. Vềxây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 141
4.4. Về độ ổn định của chếphẩm 142
4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142
4.4.2. Dựtính tuổi thọcủa chếphẩm nghiên cứu 143
4.5. Vềhoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 144
4.6. Vềnghiên cứu sinh khảdụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 146
4.6.2. Nghiên cứu sinh khảdụng viên nén và tương đương sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện 148
KẾT LUẬN VÀ ĐỀXUẤT 150
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 152
TÀI LIỆU THAM KHẢO 153
PHỤLỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là Nacetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạsốt. Kểtừlần đầu
tiên được đưa ra thịtrường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc
giảm đau hạsốt thông dụng nhất. Cơchếtác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa
thực sựrõ ràng. Tuy nhiên, một sốnghiên cứu cho thấy tốc độdung nạp thuốc là yếu
tốquan trọng. Tăng tốc độhấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ
sốt nhanh và hiệu quảhơn sau khi uống [79].
Tại nhiều nước trên thếgiới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn
với các dạng bào chếphong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.
Tốc độhấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông sốdược động học
nhưnồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống
thuốc (Cmaxvà Tmax). Mức độhấp thu được đánh giá bằng giá trịdiện tích dưới đường
cong của đồthịnồng độthuốc trong máu (AUC). Tmaxngắn đồng nghĩa với hấp thu
nhanh. Đã có rất nhiều nỗlực trong nghiên cứu dạng bào chếmới có khảnăng hấp thu
nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan nhưmột sốchế
phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thịtrường. Các chếphẩm này có
tốc độhấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quảgiảm đau nhanh hơn so với viên nén qui
ước [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không được thuận tiện khi sửdụng vì phải
hoà tan vào nước trước khi uống và dung dịch hoà tan có hương vịkhó uống. Khắc
phục nhược điểm trên là sựra đời của chếphẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh
dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một sốnước phát triển.
Để đáp ứng nhu cầu điều trịvà nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước,
đềtài “Nghiên cứu bào chếvà sinh khảdụng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau:
1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol
giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.
2- So sánh được sinh khảdụng của chếphẩm nghiên cứu với sản phẩm
nhập ngoại có uy tín đểcó cơsở ứng dụng vào sản xuất trong nước.
2
Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đềtài được thiết kếvới mô hình nghiên cứu
toàn diện, bao gồm các nội dung sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chếviên nén paracetamol 500 mg giải
phóng nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên
- Nghiên cứu độ ổn định của viên
- Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên
- Nghiên cứu sinh khảdụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol
actifast và một chếphẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg.
3


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái niệm
Viên nén giải phóng nhanh làd¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· vàhoà
tan dưîc chÊt trong mét thêi gian ng¾n.Viên giải phóng nhanh còn được biết đến với
nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng,
viên đông khô, viên hấp thu nhanh, viên phân tán nhanh, .
Năm 2008, FDA của Mỹthông qua hướng dẫn vềviên nén rã trong miệng
(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là
dạng bào chếthuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30
giây khi thử độrã theo hướng dẫn thử độrã in vivocủa USP” [99].
Theo Allen LV., viªn nÐn hoàtan nhanh (hoÆc r· nhanh) ®ưîc bo chÕ víi môc
tiªu khi ®ưa vào miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14].
Tương tựnhưvậy, Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán
trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽphân tán và rã nhanh chóng
trước khi nuốt [34]
Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng làmét d¹ng thuèc r¾n r· và
hoàtan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y màkh«ng cÇn nhai hoặcdïng thªm
nưíc” [75].
Mặc dù được gọi bằng rất nhiều tên khác nhau, tuỳtheo vịtrí rã và hoà tan, viên
nén giải phóng nhanh có thểphân loại tương đối thành ba dạng chính: viên nén rã
trong miệng, viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá và viên nén hoà tan.
Viên nén rã trong miệng: là dạng viên nén phân liều chứa dược chất, rã nhanh
trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡi mà không cần nước. Dược chất do đó sẽ
được giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nước bọt rồi được nuốt xuống và hấp thu
theo đường tiêu hoá.
Viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dược chất
ngay sau khi nuốt vào đường tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chếphẩm thuốc rắn
dùng đường uống được coi là hoà tan nhanh khi không dưới 85% lượng dược chất


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1 Bé m«n Bào chÕ (2005), Mét sè chuyªn ®Ò vÒ bào chÕ hiÖn ®¹i, NXB Y häc, tr.
210-239.
2 Bộmôn bào chế(2006), Sinh dược học bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội
3 Bé Y tÕ (2002), Dược®iÓn ViÖt Nam III, NXB Y häc, HàNéi, tr. 769-772.
4 BộY tế(2009), Dược điển Việt nam IV, NXB Y học.
5 Bé Y tÕ (2003), Dưîc thưquèc gia ViÖt Nam, NhàxuÊt b¶n Y häc, HàNéi, tr.
207-10.
6 Đặng Văn Giáp , (2002), Kiểm soát quá trình sản xuất: vi tính ứng dụng, Đại
học y dược TP HCM, tr.100-104; 167-175.
7 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây dựng một sốmô hình thẩm định quy trình sản xuất
thuốc ởViệt Nam, Luận án tiến sĩdược học, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ
Chí Minh.
8 Lª §×nh Quang (2006), Nghiªn cøu bào chÕ viªn nÐn gi¶iphãng nhanh chøa
paracetamol vàibuprofen, LuËn v¨n th¹c sÜ dưîc häc, Trưêng §¹i häc Dưîc Hà
Néi.
Tiếng Anh
9 Abdelbary G. et al. (2004), The preparation of orally disintegrating tablets using
a hydrophilic waxy binder, Int. J. Pharm., 278, 2, pp. 423-433.
10 Ahmad I. and Shaikh R.H.(2003), Effect of moisture on the stability of
packaged paracetamol tablet formulations, Pak. J. Pharm. Sci.,16, 2, pp.13-16.
11 Ahmad I. and Shaikh R.H., (1993), Stability of paracetamol in packaged tablet
formulayion Pak. J. Pharm. Sci.,6, 2, pp.37-45.
12 Ahmed, I. S. et al. (2006), Formulation of a Fast-Dissolving Ketoprofen Tablet
Using Freeze-Drying Blisters Technique, Drug Dev. , 32 (4), pp. 437-442.
13 Alapont A.G., (1999) , Indirect determination of paracetamol in pharmaceutical
formulations by inhibition of the system luminol-H2O2-Fe(CN)6/3-
chemiluminescence, J. Pharm. Biomedi. Anal., 21, 2, pp. 311-317.
14 Allen L. V., (2003), Rapid-dissolve technology, Int. J. pharm. compounding,7,
6, pp. 449-450.
15 ASEAN Guideline 2005), Stability study of drug product, 9th ÁCCQ-PPWG
Meeting Philipines.
16 Aurora J, Pathak V., (2005), Oral disintegrating technologies: Oral disintegrating
dosage forms: An overview. Drug Del. Technol, 5, 3, pp.50-54.
17 Bhaskaran, S., and Narmada, G.V., (2002), Rapid dissolving tablet A novel
dosage form, Ind. Pharmacist, 1, 2, pp.9-12.
154
18 Bhowmik D et al., (2009), Fast Dissolving Tablet: An Overview, J. Chem.
Pharm. Res., 1, 1, pp.163-177.
19 Bi Y. et al. (1999), Rapidly disintegrating tablets prepared by the wet
compression method: mechanism and optimization, J. Pharm. Sci., 88(10),
pp.1004-1010.
20 Bohnenstengel F. et al., (1999), In vitro cleavage of paracetamol glucuronide by
human liver and kidney β-glucuronidase: determination of paracetamol by
capillary electrophoresis, J. Chromatogr. B, 721, pp. 295–299.
21 Bosch M.E., (2006), Determination of paracetamol: Historical evolution, Journal
of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, J Pharm Biomed Anal., 42, 3,
pp.291-321.
22 British Pharmacopoeia 2009.
23 Brown D., (2001), Orally disintegrating tablets: Taste over speed. Drug Del.
Technol., 3., 6, pp. 58-61.
24 Bruna E, et al., (1998), Acetaminophen flashtab formulation: fast disintegration
and optimal absorption of the active ingredient, Proc. Intl. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater., 25, pp.938–939.
25 Burnett I. et at. (2006), Onset of analgesia of a paracetamol tablet containing
sodium bicarbonate: A double-blind, placebo-controlled study in adult patients
with acute sore throat, Clin. Therap., 28, 9, pp.1273-1278.
26 Campanero MA. et al., (1999), Rapid liquid chromatographic assay for the
determination of acetaminophen in plasma after propacetamol
administration：application to pharmacokinetic studies, J. Pharm. Biomed.
Anal, 20, pp.327-34.
27 Cekic S.D. et al., (2005), Simultaneous spectrophotometric determination of
paracetamol and p-aminophenol in pharmaceutical products with tiron using
dissolved oxygen as oxidant, J. Anal. Chem., 60, 11, pp.1019-1023.
28 Cheng, P.H. & Dutt, J.E (1993), Analysis of retrospective production data using
qualility control charts, Pharmaceutical proccess validation, Marcel Deckk Inc.,
New York, p.532-540.
29 Cilurzo F. et al., (2008), Fast dissolving films made of maltodextrin, Eur. J.
Pharm. Biopharm., 70, 3, pp.895–900.
30 Dressman J., Kramer J. (2005), Pharmaceutical dissolution testing, Taylor &
Francis Group, LLC, New York, pp.81-96.
31 Easwaramoorthy D. et al., (2001), Chemiluminescence detection of paracetamol
by a luminol-permanganate based reaction, Anal. Chim. Acta, 439, 1, pp. 95-100.
32 Edinboro L.E. et al., (1991), Determination Of Serum Acetaminophen In
Emergency Toxicology: Evaluation Of Newer Methods: Abbott Tdx and Second
Derivative Ultraviolet Spectrophotometry, Clinical Toxicology, 29, 2, pp.241-255