Tiến Sĩ Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol

LUẬN ÁN TIẾN SĨ
NĂM 2014MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ . 1
Chương 1. TỔNG QUAN . 3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ 3
1.1.1. Bệnh nấm . 3
1.1.2. Thuốc điều trị . 3
1.2. ITRACONAZOL . 4
1.2.1. Công thức hóa học 4
1.2.2. Tính chất lý hóa 5
1.2.3. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm 5
1.2.4. Phổ hoạt tính và cơ chế tác dụng . 7
1.2.5. Dược động học và chuyển hóa 7
1.2.6. Tương tác thuốc 9
1.2.7. Tác dụng không mong muốn . 11
1.2.8. Chỉ định điều trị 11
1.2.9. Các dạng bào chế 12
1.3. HỆ PHÂN TÁN RẮN . 13
1.3.1. Khái niệm . 13
1.3.2. Phân loại và cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn . 13
1.3.3. Ưu điểm của hệ phân tán rắn . 14
1.3.4. Chất mang dùng trong hệ phân tán rắn 15
1.3.5. Phương pháp chế tạo . 15
1.3.6. Phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 26
1.4. PELLET 28
1.4.1. Đại cương pellet . 28
1.4.2. Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn . 31
1.4.3. Đánh giá chất lượng pellet 32
1.5. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 33
1.5.1. Khái niệm . 33
1.5.2. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc . 34
1.5.3. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ . 35
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU . 41
2.1.1. Nguyên liệu 41
2.1.2. Thiết bị . 42
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.2.1. Phương pháp bào chế 43
2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol . 47
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol . 48
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 49
2.2.5. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu . 53
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN
CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR . 54
3.1.1. Kết quả thử độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal® và ITZ nguyên liệu . 54
3.1.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và tỷ lệ phối hợp trong HPTR tới
khả năng hòa tan của itraconazol . 55
3.1.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của sự phối hợp chất mang tới khả năng hòa tan
của itraconazol 62
3.1.4. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới khả năng hòa tan
của itraconazol 63
3.2. NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL
BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI . 66
3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi . 66
3.2.2. Nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế 69
3.2.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn trên pellet 74
3.2.4. Kết quả sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của pellet-HPTR itraconazol . 75
3.2.5. Đề xuất công thức, qui trình bào chế và chỉ tiêu chất lượng cho pellet-HPTR ITZ 77
3.3. BÀO CHẾ VIÊN NANG ITZ TỪ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN 89
3.3.1. Bào chế pellet-HPTR itraconazol ở qui mô 600 g pellet trơ . 89
3.3.2. Đề xuất qui trình bào chế viên nang itraconazol 91
3.3.3. Theo dõi độ ổn định viên nang itraconazol 93
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG 98
3.4.1. Xây dựng, thẩm định phương pháp và kết quả định lượng ITZ trong HT chó 98
3.4.2. Kết quả đánh giá SKD viên nang itraconazol bào chế trên chó 121
Chương 4. BÀN LUẬN 125
4.1. VỀ BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG HPTR . 125
4.2. VỀ BÀO CHẾ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN ITRACONAZOL 126
4.2.1. Phương pháp bồi dần dung dịch dược chất lên pellet trơ (nhân đường)
bằng thiết bị bao tầng sôi 127
4.2.2. Công thức bào chế 130
4.3. VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ PELLET 132
4.4. VỀ BÀO CHẾ VIÊN NANG ITRACONAZOL 132
4.4.1. Giai đoạn bào chế pellet-HPTR itraconazol . 133
4.4.2. Tiêu chuẩn của viên nang itraconazol 134
4.5. VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG ITRACONAZOL 135
4.6. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 136
4.6.1. Sinh khả dụng in vitro . 136
4.6.2. Sinh khả dụng in vivo 136
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 145
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 147
TÀI LIỆU THAM KHẢO 148
PHỤ LỤC PL
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày một gia
tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát triển của các bệnh
nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường [48], [99], các bệnh nấm cơ hội cũng
ngày càng xuất hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong [32]. Trong số đó, các
bệnh nhân cấy ghép cơ quan, tuỷ xương, bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn
dịch (AIDS), bệnh nhân có khối u ác tính, bệnh nhân đái tháo đường, trải qua phẫu
thuật, các trường hợp bỏng, chấn thương, bệnh nhân phải sử dụng ống thông động,
tĩnh mạch, sử dụng kháng sinh phổ rộng dài ngày là nhóm có nguy cơ nhiễm nấm cơ
hội cao nhất [39], [131].
Itraconazol là một hoạt chất kháng nấm tổng hợp, thuộc nhóm azol, có phổ hoạt
tính rộng và là dược chất duy nhất đạt hiệu quả điều trị bằng đường uống với cả
Candida và Aspergillus (là hai dạng bệnh phổ biến nhất hiện nay) [71], [91], [97],
[127]. Ngoài ra, dược chất này có độc tính thấp hơn so với nhiều dược chất kháng nấm
khác [29], [95]; Hiện thời, itraconazol được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai
mục đích dự phòng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau [84]. Tuy nhiên,
itraconazol thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong
nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng phụ thuộc chủ yếu vào
độ tan. Do vậy, các dạng bào chế dùng theo đường uống của dược chất này thường có
sinh khả dụng thấp.
Với mong muốn góp phần cải thiện sinh khả dụng của các chế phẩm kháng nấm
itraconazol ở Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên
nang itraconazol ” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu tăng độ tan của itraconazol bằng hệ phân tán rắn và bào chế
được viên nang.
2. Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế.
3. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế trên chó thực nghiệm.
Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung
nghiên cứu sau đây:
1. Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol.