Tiến Sĩ Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang aciclovir tác dụng kéo dài

Luận án tiến sĩ năm 2011
Đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang aciclovir tác dụng kéo dài


MỤC LỤC
ĐẶT VẨN ĐÈ . 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN . 3
1.1. ACICLOVIR 3
1.1.1. Đại cương ve aciclovir . 3
1.1.2. Một số nghiên cứu cải thiện hấp thu aciclovir qua đường tiêu hóa . 7
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 20
1.2.1. Khái niệm ve thuốc giải phóng kéo dài . 20
1.2.2. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng theo đường uống 21
1.2.3. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng màng bao 22
1.2.4. Một số hệ giải phóng kéo dài chứa aciclovir dùng cho đường uống 24
1.3. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC . 28
1.3.1. Khái niệm sinh khả dụng và tương đương sinh học. 28
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc 28
1.3.3. Quy định ve đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 31
1.3.4. Một số nghiên cứu sinh khả dụng đường uống của aciclovir .35
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIÊU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU . 39
2.1.1. Nguyên liệu . 39
2.1.2. Thiết bị 40
2.1.3. Thuốc đối chiếu . 41
2.1.4. Động vật thí nghiệm . 41
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tính thấm 41
2.2.2. Phương pháp bào chế . 44
2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 47
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo trên động vật thí nghiệm . 50
2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức 53
2.2.6. Phương pháp nghiên cứu độ on định . 54
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. CẢI THIỆN TÍNH THẤM CỦA ACICLOVIR . 55
3.1.1. Xây dựng mô hình màng nhân tạo đánh giá tính thấm của aciclovir 55
3.1.2. Nghiên cứu cải thiện tính thấm của ACV qua màng nhân tạo 60
3.1.3. Nghiên cứu cải thiện tính thấm của ACV qua màng sinh học 62
3.2. XÂY DỤNG CÔNG THỨC BÀO CHÉ VIÊN NANG ACV 200 mg GPKD. 68
3.2.1. Nghiên cứu bào chế hạt aciclovir giải phóng kéo dài 68
3.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nang aciclovir 200 mg GPKD 87
3.3. XÂY DỤNG QUI TRÌNH BÀO CHÉ VIÊN NANG ACV 200 mg GPKD Ở QUI
MÔ 4000 VIÊN VÀ ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG . 89
3.3.1. Khảo sát các thông số của quá trình tạo hạt bang phương pháp tạo hạt
ướt và dự kiến tiêu chuẩn hạt ACV . 89
3.3.2. Khảo sát các thông số của quá trình bao và dự kiến tiêu chuẩn hạt ACV
giải phóng kéo dài 94
3.3.3. Đe xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nang ACV GPKD 103
3.4. ĐÁNH GIÁ Độ ỔN ĐỊNH . 104
3.4.1. Theo dõi hàm lượng . 104
3.4.2. Theo dõi độ hòa tan 107
3.5. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG 110
3.5.1. Thẩm định phương pháp định lượng ACV trong huyết tương 110
3.5.2. Đánh giá sinh khả dụng viên nang ACV GPKD 121
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN 130
4.1. VỀ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN TÍNH THẤM CỦA ACICLOVIR . 130
4.2. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NANG ACICLOVIR GPKD 134
4.3. VỀ XÂY DỤNG QUI TRÌNH BÀO CHÉ VÀ ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN
CHẤT LƯỢNG VIÊN NANG ACV 200 mg GPKD . 138
4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ Độ ỔN ĐỊNH 141
4.5. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG . 141
KỂT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 146
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐỂN LUẬN ÁN. 147
TÀI LIÊU THAM KHẢO 148
PHỤ LỤC . 156


ĐẶT VÁN ĐỀ
Herpes simplex là loại virus mang vật chất di truyền ADN, thường ký sinh trên cơ the khi gặp điều kiện thuận lợi sẽ phát trien thành bệnh. Bệnh mụn rộp do virus Herpes là một bệnh phổ biến được tìm thấy ở 50 - 80 % dân châu Âu, tỉ lệ nhiễm ở châu Á còn cao hơn nhiều. Trên 30 % trường hợp sảy thai và 50 % trường hợp sinh non có liên qua đến virus này. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), tỉ lệ herpes sinh dục hiện đứng hàng thứ 3 trong số các bệnh lây qua đường tình dục ngày nay. Bệnh viêm màng não do virus Herpes nếu không được điều trị thì 50 % bệnh nhân tiên phát và 80 % bệnh nhân tái phát sẽ tử vong [52].
Aciclovir là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác dụng mạnh và chọn lọc trên các virus gây bệnh ở người bao gồm Herpes simplex loại 1 và loại 2, Varicella- zoster, Epstein-Barr và Cytomegalo. Ngoài ra dược chất này còn có tác dụng ức chế virus viêm gan B. ACV ức chế chọn lọc quá trình sinh tổng hợp ADN của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào [69], [3]. Tuy nhiên thuốc có thời gian bán thải ngắn (2-3 giờ) nên nếu dùng dạng thuốc qui ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4-6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân, hiệu quả điều trị không cao.
Trong quá trình điều trị, nhiều dạng bào chế của ACV không the duy trì nồng độ thuốc mong muốn tại nơi tác dụng do thuốc có độ tan trong cả nước lẫn dầu đều hạn chế, lại có tính thấm kém [13]. Hấp thu thuốc qua đường tiêu hoá chậm và không hoàn toàn (SKD đường uống từ 10 đến 20%) [69]. Đe khắc phục những hạn chế ke trên, trong hơn chục năm qua đã có nhiều nghiên cứu cải thiện tính thấm và bào chế các hệ kiem soát giải phóng ACV nhằm cải thiện SKD của dược chất này. Tuy nhiên, trên thế giới mới có một hãng Flamel Technology sản xuất viên ACV GPKD (biệt dược Genvir). Các cơ sở trong nước hiện nay vẫn chỉ sản xuất các dạng thuốc qui ước chứa ACV như viên nén, thuốc mỡ. Phần lớn các dạng thuốc của ACV trên thị trường là nhập ngoại, chưa có viên GPKD. Nhu cầu về sử dụng các dạng thuốc chứa ACV là rất lớn, nhất là những đợt có dịch bệnh. Hơn nữa trong nhiều trường hợp
aciclovir phải được dùng thời gian dài, ví dụ đieu trị đế miễn dịch không tái phát Herpes simplex phải dùng thuốc 6 tháng hoặc dài hơn. Vì vậy việc nghiên cứu tìm ra dạng thuốc uống GPKD có SKD cao, có thế ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đe cấp thiết, có ý nghĩa trong lĩnh vực nghiên cứu và sản xuất dược phẩm.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang aciclovir tác dụng kéo dài” với các mục
tiêu sau:
1. Bào chế được viên nang aciclovir 200 mg GPKD12 giờ.
2. Đánh giá SKD của viên nang aciclovir GPKD bào chế trên động vật thí nghiệm.
Đế thực hiện mục tiêu đe ra, luận án bao gồm các nội dung sau:
1. Cải thiện tính thấm củaACV.
2. Xây dựng công thức bào chếviên nangACV200 mg GPKD.
3. Xây dựng qui trình bào chế viên nang ACV 200 mg GPKD ở qui mô 4000 viên và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng.
4. Đánh giá độ on định.
5. Đánh giá sinh khả dụng viên nang ACV200 mg GPKD trên chó.


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. ACICLOVIR
1.1.1. Đại cương vê aciclovir
l.l.l.l. Công thức hoá học
Ọ
H2N
HN
OH
Công thức phân tử: C18H11N503 Khối lượng phân tử: 225,2 Tên khoa học: 2-amino-9[(2-hydroxy ethoxy)-methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6- on [69], [1].
l.l.l.2. Tính chất lỷ hóa
Aciclovir có các tính chất lý hóa sau [1], [69], [13]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do trong các dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25 oC và 2,5 mg/ml ở 37 oC và phụ thuộc vào pH môi trường (bảng 1).
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230 oC, sau đó bị phân hủy.
- Aciclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa1 = 2,41 ± 0,27 pKa2 = 9,06 ± 0,88
- Theo phân loại sinh dược học, ACV thuộc nhóm 3 [13] có tính thấm kém.


TÀI LIÊU THAM KHẢO
Tai liệu tiêng Việt
1. Bộ môn Hóa dược (2004), Hóa dược, Trường ĐH Dược Hà Nội, tr. 326 - 328.
2. Bộ Y tế (2009), DĐVNIV, tr. 9 - 10.
3. BộYtế (2009), Dược thư Quốc gia việíNam, tr. 102 -104.
4. Bộ Y tế (2009), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr. 7 - 32.
5. Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học, tr.11- 44.
6. Bộ Y tế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học, tr. 85 - 113, 132 - 157.
7. Nguyễn Thị Thanh Duyên (2009), "Nghiên cứu bào chế viên nang
propranolol tác dụng kéo dài", luận án tiến sĩ dược học, trường Đại học
Dược Hà Nội.
8. Đỗ Thị Huyền Giang (2006), "Nghiên cứu biện pháp cải thiện tính thấm của acyclovir", Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, trường ĐH Dược Hà Nội.
9. Phạm Thị Minh Huệ , Lê Hoàng Anh (2009), "Nghiên cứu bào chế vi cầu noi acyclovir tác dụng kéo dài", Tạp chỉDược học, 365, tr. 23 - 29.
10. Phạm Thị Minh Huệ, Ngô Thị Thu Hang, Võ Xuân Minh (2008), "Nghiên cứu bào chế viên nang acyclovir tác dụng kéo dài", Tạp chỉ Dược học, 387, tr. 23 - 28.
11. Phạm Xuân Viết (2009), "Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nang salbutamol tác dụng kéo dài", luận án tiến sĩ dược học, trường Đại học Dược HàNội.
12. Phùng Thị Vinh (2000), "Thử sinh khả dụng in vivo - phương pháp đánh giá chất lượng thuốc đích thực", Tạp chỉ Dược học, 7, tr. 4-6. 149
Tài liệu tiếng Anh
13. Arnal J., Gonzalez-Alvarez I., et al. (2008), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Aciclovir", J. Pharm. Sci., 97,
12, pp. 5061 - 5073.
14. Artursson P., Palm K., et al. (2001), "Caco-2 monolayers in experimental and theoretical prediction of drug transport", Adv. Drug Del. Rev., 46, pp. 27-43.
15. Asean guideline on stability study of drug product (2005).
16. Asean guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (2009).
17. ASEAN guidelines for Validation of Analytical Procedures (2009).
18. Attia I.A., El-Gizawy S.A., et al. (2007), "Influence of a niosomal formulation on the oral bioavailability of acyclovir in rabbits", AAPS PharmSciTech, 8, 4, p. E106.
19. Augsburger L.L. , et al. (1997), Pharmaceutical granulation technology, Marcel Dekker Inc., pp. 7 - 23, 59 - 73.
20. Aulton M.E. (2002), Pharmaceutics - the science of dosage form design, Churchill Livingstone, pp. 289 - 305, 365 - 378.
21. Aulton M.E. (1998), Pharmaceutics-the science of dosage form design, Churchill Livingstone, pp. 131 - 189.
22. Bahrami G.H., S.H Mirzaeei S. H., et al. (2005), "Determination of acyclovir in human serum by high-performance liquid chromatography using liquid-liquid extraction and its application in pharmacokinetic studies", J. Chromatogr. B, 816, pp. 327 - 331.
23. Balimane P.V., Han Y.H., et al. (2006), "Current industrial practices of assessing permeability and p-glycoprotein interaction", AAPS J, 8(1), pp. E1 - 13.
24. Chan L.W., Tang E.S.K., et al. (2006), "Comparative study of the fluid dynamic of bottom spray fluid bed coaters ", AAPS PharmSciTech, 7, 2, pp. E1 - E9.