Tiến Sĩ Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol

LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC KHOA
NĂM 2013

MỤC LỤC
Trang bìa
Trang
Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục
Danh mục ký hiệu viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ .

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Pantoprazol
1.1.1. Cấu trúc phân tử .
1.1.2. Tính chất hóa, lý
1.1.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng
1.1.4. Chỉ định
1.1.5. Một số nghiên cứu về lâm sàng .
1.2. Một số nghiên cứu về độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế
bơm proton .
1.2.1. Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton .
1.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của các dược chất nhóm
ức chế bơm proton .
1.2.3. Một số biện pháp cải thiện độ ổn định các dược chất nhóm ức chế
bơm proton
1.3. Thuốc tiêm đông khô .
1.3.1. Khái niệm .
1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô .
1.3.3. Nghiên cứu về bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.2. Nguyên liệu và thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu
2.2.2. Thiết bị .
2.3. Phương pháp nghiên cứu .
2.3.1.Phương pháp định lượng pantoprazol và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
2.3.2. Phương pháp bào chế .
2.3.3. Phương pháp đánh giá chất lượng và tính chất của sản phẩm
2.3.4. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol ở
quy mô 4100 lọ/mẻ
2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu .

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .

3.1. Phương pháp định lượng và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
3.1.1. Phương pháp định lượng pantoprazol
3.1.2. Xác định giới hạn tạp chất bằng phương pháp HPLC
3.2. Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) .
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật trong quá trình
đông khô .
3.2.3 Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm .
3.3. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol
3.3.1. Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol.
3.3.2. Tiêu chuẩn ống dung môi .
3.4. Đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô phòng thí nghiệm
3.4.1. Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc
3.4.2. Độ ổn định ở điều kiện thực .
3.4.3. Đánh giá tính chất bột đông khô
3.5. Nâng cấp và thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ .
3.5.1. Nâng cấp quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol từ
phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ .
3.5.2.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol
(Cafocid) tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương 1 (PHARBACO)
3.5.3. Độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô
3.6. So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự về một số chỉ tiêu chất lượng .

Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Về ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của pantoprazol và thuốc tiêm đông khô pantoprazol
4.1.1. Yếu tố về công thức
4.1.2. Về quy trình pha chế .
4.1.3. Về một số thông số trong quá trình đông khô .
4.2. Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
4.2.1. Giới hạn tạp chất liên quan
4.2.2. Hàm lượng nước trong chế phẩm đông khô
4.2.3. Thời gian hòa tan bột đông khô .
42.4. pH dung dịch pha lại
4.3. Về độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol
4.3.1. Độ ổn định về chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
4.3.2. Độ ổn định của hệ - bột đông khô
4.4. Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol .
4.4.1. Về nâng cấp quy mô từ phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mô 4100 lọ/mẻ .
4.4.2. Về phương pháp thẩm định
4.5. Về so sánh một số chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự .
4.6. Về ý nghĩa thực tiễn của đề tài .
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trào ngược dạ dày – thực quản, loét dạ dày, tá tràng cũng như các bệnh rối loạn liên quan đến tăng tiết acid dịch vị khác là những bệnh lý phổ biến trên thế giới và có xu hướng ngày càng tăng. So với các nhóm thuốc khác, nhóm thuốc ức chế bơm proton (PPI), trong đó có pantoprazol (PPZ) ngày càng được sử dụng rộng rãi nhờ ưu thế về hiệu quả điều trị, đặc biệt trong các trường hợp loét có kèm chảy máu hoặc loét dạ dày, tá tràng dương tính với vi khuẩn Helicobacter Pylori. Ngoài ra, thuốc ít gây tác dụng không mong muốn cũng như tương tác với các thuốc khác trong quá trình điều trị [13], [27], [71]. Tuy nhiên, do trong cấu trúc phân tử có hai dị vòng là pyridin và benzimidazol, nối với nhau bởi nhóm methylensulfinyl (-CH2SO-) nên pantoprazol cũng như các dược chất thuộc nhóm này dễ bị phân hủy, không bền trong môi trường acid, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và/hoặc có mặt tác nhân oxy hóa .Vì vậy, khi nghiên cứu bào chế các dạng thuốc của các dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton nói chung và pantoprazol nói riêng cần áp dụng các các biện pháp để hạn chế sự phân hủy của dược chất. Các biện pháp cải thiện độ ổn định của thuốc được áp dụng trong quá trình thiết kế công thức, xây dựng quy trình pha chế và lựa chọn phương pháp bào chế phù hợp. Một trong những biện pháp kỹ thuật được sử dụng để hạn chế sự phân hủy của dược chất bởi tác nhân là nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng là phương pháp đông khô để bào chế thuốc tiêm [45].

Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương pháp đông khô. Với phương pháp này, các dung dịch thuốc và chế phẩm sinh học được làm khô ở nhiệt độ thấp, dưới các điều kiện cho phép, nước được loại trừ bằng cách thăng hoa hay thay đổi trạng thái từ thể rắn sang thể hơi, không phải qua thể lỏng. Do không phải tiếp xúc với nhiệt độ cao nên thuốc tiêm được bào chế bằng phương pháp đông khô có các ưu điểm là: tốc độ phản ứng hoá học phân huỷ dược chất được hạn chế, thuốc hoà tan nhanh khi thêm dung môi trước khi sử dụng, đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm, hạn chế tối đa nhiễm chéo so với thuốc được đóng vào lọ ở dạng bột [1], [16], [77]. Tuy nhiên, thuốc tiêm đông khô nói chung và thuốc tiêm đông khô nhóm ức chế bơm proton nói riêng ở Việt Nam cũng mới bắt đầu được đưa vào nghiên cứu và sản xuất, số lượng các sản phẩm thuốc tiêm đông khô vẫn chủ yếu là nhập khẩu từ nước ngoài, giá thành cao.
Xuất phát từ các thực tế trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol” được tiến hành nhằm mục tiêu:

1. Nghiên cứu bào chế được thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ).
2. Nâng cấp quy mô từ phòng thí nghiệm lên 4100 lọ/mẻ và triển khai sản xuất được thuốc tiêm đông khô pantoprazol tại nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP – WHO của Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương I (PHARBACO).
Để thực hiện các mục tiêu trên, đề tài đã tiến hành với các nội dung nghiên cứu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của pantoprazol và thuốc tiêm đông khô pantoprazol.
2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm.
3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm nghiên cứu.
4. Đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm.
5. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ.
6. So sánh một số chỉ tiêu chất lượng của thuốc tiêm đông khô pantoprazol nghiên cứu với sản phẩm tương tự.