Tài liệu Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin

ĐỀ TÀI: Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải

Lời cảm ơn

Với ḷng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn :
PGS.TS.Phạm Ngọc Bùng, Người Thầy đă tận t́nh hướng dẫn, giảng dạy cho tôi những kiến thức quư báu trong suốt thời gian nghiên cứu, thực nghiệm và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Th.s. Vũ Ngọc Uyên, người đă giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quư báu cho tôi trong suốt quá tŕnh thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô, Kỹ thuật viên Bộ môn Vật lư – Hóa lư, cùng toàn thể các thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội, và Khoa Hóa dầu Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội đă tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, các Bộ môn, Pḥng ban trong trường về những giúp đỡ dành cho tôi.
Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới gia đ́nh, bạn bè đă động viên và tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!


Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2010

Sinh viên

Đỗ Thị Thu Hằng

ĐẶT VẤN ĐỀ


Dịch truyền tĩnh mạch hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần đă được nghiên cứu và sử dụng rộng răi trên thế giới. Hiện nay tại bệnh viện một số nước đă áp dụng kỹ thuật phối chế các dung dịch tiêm truyền với thành phần đáp ứng theo nhu cầu thể trạng của từng bệnh nhân. Sử dụng dịch truyền theo cách phối chế theo đơn như vậy đem lại hiệu quả điều trị cao. Tuy nhiên sự phối chế các chế phẩm dịch truyền với nhau cần đảm bảo không có tương kỵ, tương tác thuốc.
Ở Việt Nam, việc sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền pha chế phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và các chất điện giải đă được áp dụng ở Viện Nhi. Tuy nhiên trong nước chưa sản xuất được nhũ tương tiêm truyền lipid, phải nhập khẩu. Đồng thời chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc phối hợp các thành phần đến kích thước tiểu phân cũng như độ bền trạng thái tập hợp của nhũ tương lipid trong dịch truyền.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài” Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải ” với các mục tiêu:
1. Xây dựng được quy tŕnh bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt một số chỉ tiêu vật lư – hóa lư.
2. Đánh giá được tương tác và độ ổn định trạng thái tập hợp của nhũ tương tiêm truyền lipid khi phối hợp với các dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần
Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần là dịch truyền cung cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần hỗ trợ dinh dưỡng, nhung việc hỗ trọ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa không đủ hoặc chống chỉ định. Đồng thời, mỗi bệnh nhân có nhu cầu dinh dưỡng khác nhau do đó lượng dịch truyền nuôi dưỡng toàn phần phải được tính toán riêng cho từng bệnh nhân. Do đó cần phải pha chế phối hợp dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần ngay tại khoa dược bệnh viện. Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần pha chế phối hợp từ các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin, chất điện giải và nhũ tương lipid.
1.1.1. Thành phần của dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần
1.1.1.1. Dung dịch tiêm truyền glucose
Thường dùng dạng monohydrat của glucose (dextrose), mỗi gam glucose cung cấp 3.4kcal. Trong thực tế, thường dùng dung dịch glucose tiêm truyền có nồng độ lớn hơn 5% phối hợp với nhũ tương lipid để cung cấp năng lượng cho người bệnh [3].
Khi tiêm truyền glucose cần chú ư nồng độ đường huyết, cân bằng nước và điện giải của bệnh nhân.
1.1.1.2. Dung dịch tiêm truyền acid amin
Acid amin là thành phần cơ bản cấu tạo nên peptid và protein của cơ thể. Có 20 loại acid amin chuẩn, mà sự kết hợp của chúng tạo ra các protein thiết yếu cho việc cấu thành cơ thể người. Trong đó có 8 loại acid amin thiết yếu (lysin, leucin, isoleucin, methionin, phenylalanin, threonin, tryptophan, valin) đáp ứng nhu cầu sinh lư mà cơ thể không thể tự tổng hợp được hoặc tổng hợp được với lượng rất nhỏ. V́ vậy, các chế phẩm cung cấp dinh dưỡng phải cung cấp được 8 acid amin thiết yếu và 10 acid amin không thiết yếu. Tỷ lệ các acid amin thiết yếu so với tổng số các acid amin trong một dung dịch có thể thay đổi từ 0.39-0.66 [5].
1.1.1.3. Dung dịch tiêm truyền các chất điện giải
Các chất điện giải có vai tṛ quan trọng trong hoạt động sinh lư của cơ thể. Bất kỳ sự rối loạn điện giải nào cũng gây ra những phản ứng bất lợi cho cơ thể.
Thường dùng dung dịch tiêm truyền NaCl 0.9%; CaCl[SUB]2[/SUB] 10%; KCl 10%
1.1.1.4. Nhũ tương tiêm truyền lipid
Nhũ tương tiêm truyền lipid là nhũ tương D/ N, dùng theo đường tĩnh mạch có kích thước giọt dầu thay đổi từ 200 – 500nm, trong đó có không quá 0.4 % tổng số các giọt có kích thước lớn hơn 5 àm [12,29].
Trong thực tế điều trị cung cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần thiết hỗ trợ dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa: nếu chỉ truyền glucose và acid amin sẽ chỉ cung cấp protein mà không cung cấp đủ năng lượng cần thiết cho bệnh nhân. Khả năng cung cấp năng lượng của lipid lớn hơn glucose và acid amin: 1 gam lipid cung cấp 9.3 Kcal; 1 gam glucose cung cấp 3.4 Kcal; 1 gam protein cung cấp 4.1 Kcal [4]. Việc sử dụng quá mức glucose gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm [3]. Do đó cần phải bổ sung năng lượng bằng lipid. Nguồn năng lượng lipid được sử dụng ở đây là nhũ tương tiêm truyền lipid. Nhũ tương lipid này không những cung cấp năng lượng cho cơ thể mà c̣n cung cấp các acid béo thiết yếu.
Pha dầu trong nhũ tương lipid:
Pha dầu trong các chế phẩm thương mại thường dùng là các acid béo chưa băo ḥa mạch dài(LCT) : dầu đậu nành tinh chế, dầu safflower, dầu cá giàu acid ω-3, dầu olive tinh chế hoặc các acid béo chưa băo ḥa đơn mạch trung b́nh (MCT). Mỗi loại dầu có thành phần acid béo thiết yếu khác nhau :
- Dầu đậu nành: acid linoleic 51%; acid oleic 24%; acid γ-linolenic 9%; acid stearic 4% [15].
- Dầu safflower: acid linoleic 77%; acid oleic 13%; acid γ-linolenic 0%; acid stearic 3% [15].
- MCT được điều chế bằng cách thủy phân dầu dừa, rồi cất phân đoạn lấy các acid bộo cú 6-12 C. Sau đó MCT được ester hóa với glycerin. MCT chứa khoảng 60% acid caprylic và 40% acid capric [13, 19].
Pha dầu có thể là một dầu hoặc hỗn hợp nhiều loại dầu. Hỗn hợp dầu có thể là hỗn hợp vật lư trộn giữa các loại dầu LCT và MCT hoặc hỗn hợp hóa học ester húa cỏc acid béo chưa no mạch dài và mạch trung b́nh với glycerin (ST). Xu hướng hiện nay là phối hợp nhiều loại dầu để cung cấp đầy đủ các loại acid béo đồng thời tận dụng được lợi thế trong quá tŕnh chuyển hóa trong cơ thể bệnh nhân [24,29]
Mỗi loại dầu phải đạt các tiêu chuẩn qui định trong mỗi chuyên luận riêng trong dược diển châu Âu. Ngoài ra, do tính chất chế phẩm là dịch tiêm truyền nên mỗi loại dầu phải đạt các tiêu chuẩn về nội độc tố vi khuẩn: không quá 100CFU/g [13].
Pha nước trong nhũ tương lipid:
Do yêu cầu chế phẩm là dịch truyền nên nước cất sử dụng phải đạt tiêu chuẩn nước cất pha tiêm.
Ngoài ra, cũn cú cỏc thành phần điều chỉnh pH và áp suất thẩm thấu của nhũ tương:
- Glycerin được sử dụng làm chất đẳng trương trong mọi công thức nhũ dịch truyền tĩnh mạch [9,20].Glycerin phải đạt tiêu chuẩn qui định trong dược điển châu Âu: kim loại nặng: không quá 5 phần triệu; Clorid không quá 10 phần triệu [13].
- Điều chỉnh pH bằng NaOH hoặc HCl tùy theo giá trị pH cần đạt tới. pH của nhũ tương thường từ 7-8, phù hợp với pH sinh lư và duy tŕ được độ ổn định vật lư của nhũ tương (bởi ở pH này, sự thủy phân các este của MCT- LCT và phospholipid là thấp nhất) [15,18].
Một thành phần khác cũng có vai tṛ ổn định nhũ tương là acid oleic và muối natri oleat. Acid cholic, acid deoxycholic và muối của chúng cũng có tác dụng ổn định nhũ tương [18].
Chất nhũ hóa trong nhũ tương lipid:
Là thành phần không thể thiếu và đóng vai tṛ quan trọng trong việc h́nh thành và ổn định nhũ tương. Có 3 loại chất nhũ hóa (CNH): CNH có nguồn gốc thiên nhiên; CNH có nguồn gốc tổng hợp hoặc bán tổng hợp; Các chất rắn ở dạng bột mịn [16,17,24,29].
Mặc dù số lượng CNH rất phong phú, tuy nhiên việc sủ dụng CNH trong chế phẩm tiêm truyền hết sức hạn chế bởi lư do độc tính. Hầu hết các chất nhũ hóa tổng hợp đều độc khi sử dụng trong thuốc tiêm truyền bởi nú có khả năng làm tan huyết do thay đổi tính thấm của thành mạch và màng tế bào máu. Một số CNH như: sorbitan este( Span), ester của sorbitan và polyethyenglycol (Tween) dùng trong thuốc tiêm thể tích nhỏ, không dùng trong thuốc tiêm truyền thể tích lớn [18].
Trong thực tế thường sử dụng phospholipid ḷng đỏ trứng (egg lecithin) [13,17,24,29]. Nồng độ lecithin được sử dụng trong nhũ tương lipid tiêm truyền có xu hướng giảm từ 1.2% xuống c̣n 0.6% để làm giảm lượng cholesterol tự do trong máu.Lecithin sử dụng trong bào chế nhũ tương phải đạt các tiêu chuẩn: chỉ số Iod: 60-73/ 100g; Nội độc tố: không quá 20EU/g; phosphor( % trọng lượng/ trọng lượng): 3.5%-4.1% .[30].
1.1.1.5. Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid trên thế giới và thị trường Việt Nam
Bảng 1.1Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid trên thế giới và Việt Nam
[TABLE]
[TR]
[TD]Sản phẩm[/TD]
[TD]NSX[/TD]
[TD]Pha dầu ( % )[/TD]
[TD]CNH ( % )[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Liposyn[/TD]
[TD]Abbott[/TD]
[TD]Dầu đậu nành/ Dầu safflower 1/1 ( 10 và 20 )[/TD]
[TD]Lecithin ḷng đỏ trứng
( 1.2 )[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Intralipid[/TD]
[TD]Fresenius Kabi[/TD]
[TD]Dầu đậu nành
( 10 và 20 )[/TD]
[TD]Lecithin ḷng đỏ trứng
( 1.2 )[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Lipofundin MCT/LCT
( Việt Nam )[/TD]
[TD]B. Braun[/TD]
[TD]Dầu đậu nành/MCT, 1/1 ( 10 và 20 )[/TD]
[TD]Lecithin ḷng đỏ trứng ( 0.75 và 1.2 )[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Lipovenos
( Việt Nam )[/TD]
[TD]Fresenius Kabi AustriaGmbH[/TD]
[TD]Dầu đậu nành ( 10 và 20 )[/TD]
[TD]Lecithin ḷng đỏ trứng ( 0.6 và 1.2 )[/TD]
[/TR]
[/TABLE]

Nhà sản xuất Fresenius Kabi đưa ra chỉ tiêu về nhũ tương tiêm truyền lipid SMOFlipid 10% như sau: nhũ tương trắng, đồng nhất, định lượng thành phần các acid béo chưa no, glycerin, natri, phosphor, dl-α-tocopherol, pH, giới hạn các acid béo tự do, độ vô khuẩn và nội độc tố đặc biệt là chỉ tiêu 75% KTTP trung b́nh dưới 350nm, không có tiểu phân lớn hơn 5àm và không được có hơn 2% lượng tiểu phơn cú kích thước từ 1.5àm- 5àm.
1.2. Phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid