Tiến Sĩ Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III

I
MỤC LỤC


Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục .
Danh mục các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh .
Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ . . .
Danh mục các bảng .
ĐẶT VẤN ĐỀ . .
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU . . .
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .
1.1. Đặc điểm dịch tễ học . .
1.2. Đặc điểm lâm sàng . .
1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh . .
1.4. Đặc điểm mô bệnh học . .
1.5. Đặc điểm điều trị UTPKBN .
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .
2.1. Đối tượng nghiên cứu .
2.2. Phương pháp nghiên cứu .
2.3. Các bước tiến hành . .
2.4. Phương pháp thu thập số liệu .
2.5. Phương pháp thống kê . .
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .
3.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và giai đoạn bệnh .
3.2. Đặc điểm điều trị .
3.3. Độc tính liên quan điều trị
3.4. Đáp ứng điều trị . . .
3.5. Thời gian sống còn . .
3.6. Các yếu tố tiên lượng sống còn . .

Trang


I
III
V
VII
IX
1
3
4
4
6
9
12
17
32
32
33
33
47
50
52
52
59
61
62
63
77



II
3.7. Các dạng thất bại điều trị
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. Nhận định về các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và mô bệnh học .
4.2. Nhận định về các đặc điểm điều trị và tính an toàn .
4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống còn
4.4. Nhận định về tính ứng dụng HXTĐT trong thực hành lâm sàng .
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ . .
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH .
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC




















78
79
79
87
94
100
106
109





III
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

3D CRT
18
F-FDG
AJCC
AUC
BV
Car.
CALGB
Cis
Cs
CTV
CT scan
Dmax
DVH
ECOG
FNCLCC
Gem
GTV
Gy
Hb
HXTĐT
HXTTT
ICRU

IFCT
Irino
KGN
KPS
GHBT
GHD
3 Dimensional Conformal Radiotherapy
2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-Glucose
American Joint Committee on Cancer
Area under the curve
Bệnh viện
Carcinôm
Cancer and Leukemia Group B
Cisplatin
Cộng sự
Clinical Target Volume
Computed tomography scan
Maximal dose
Dose Volume Histogram
Eastern Cooperative Oncology Group
Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
Gemcitabine
Gross Tumor Volume
Gray
Hemoglobine
Hóa-xạ trị đồng thời
Hóa-xạ trị tuần tự
International Committee on Radiological Units
and Measurements
Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique
Irinotecan
không ghi nhận
Karnofsky Performance Status
Giới hạn bình thường
Giới hạn dưới



IV

GHT
MRI
MVP
NC
NCI - CTC
Pac
PE
PET
PQPN
PTV
RECIST
XT
RTOG
SCKBTT
SCTB
SGOT
SGPT
SWOG
TGSC
TNM
UICC
UTPKTBN
UTPNP
V20
Vin
Giới hạn trên
Magnetic Resonance Imaging
Mitomycin C, Vindesine, Cisplatin
Nghiên cứu
National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria
Paclitaxel
Cisplatin, Etoposide
Positron Emission Tomography
Phế quản – phế nang
Planning Target Volume
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Xạ trị
Radiation Therapy Oncology Group
Sống còn không bệnh tiến triển
Sống còn toàn bộ
Serum glutamic oxalo-acetic transaminase
Serum glutamic pyruvic transaminase
Southwest Oncology Group
Thời gian sống còn
T- bướu, N- hạch, M- di căn xa
Union Internationale Contre le Cancer
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Ung thư phổi nguyên phát
% thể tích cơ quan nhận liều hơn 20 Gy
Vincristine









V
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Bộ chuẩn trực đa lá
Biểu đồ liều – thể tích
Carcinôm tiểu phế quản phế nang
Carcinôm tế bào vẩy
Carcinôm tuyến
Chạc ba khí quản
Chụp cắt lớp điện toán
Chụp cắt lớp phát xạ positron
Chụp cộng hưởng từ
Di căn xa
Điểm tham chiếu
Hóa trị củng cố
Hóa trị dẫn đầu
Hóa-xạ trị đồng thời
Hóa-xạ trị tuần tự
Hiệp hội Phòng chống Ung thư thế giới
Hình ảnh tái tạo kỹ thuật số
Khối che chắn
Lập kế hoạch xạ trị
Liều xạ phổi trung bình
Liệu pháp nhắm trúng đích
Mặt phẳng đồng tâm
Máy gia tốc
Máy mô phỏng
Nhóm Ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản
Phân tích gộp
Phim kiểm tra trường chiếu
Sống còn
Thể tích bướu thô
Multileaf collimator
Dose-volume histograms
Bronchioloalveolar carcinoma
Squamous cell carcinoma
Adenocarcinoma
Carina
Computed tomography
Positron Emission Tomography
Magnetic Resonance Imaging
Metastasis
Reference point
Consolidation chemotherapy
Induction chemotherapy
Concurrent chemoradiation
Sequential chemoradiation
Union for International Cancer Control
Digitally reconstructed radiograph
Shielding block
Treatment planning
Mean lung dose
Targeted therapy
Isocenter plane
Linear accelerator
Simulator
West Japan Thoracic Oncology Group
Meta-analysis
Port verification film
Survival
Gross tumor volume



VI
Thể tích bia lâm sàng
Thể tích bia kế hoạch
Thể tích điều trị
Thể tích chiếu xạ
Thiết bị tạo ảnh trường chiếu điện tử
Thời gian sống còn
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì
Tỉ số nguy hại
Cơ quan có nguy cơ bị tổn thương
Tổ chức nguyên tử năng quốc tế
Tổ chức Y Tế Thế Giới
Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thư
Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại
chỗ-tại vùng
Uỷ ban quốc tế về đo lường và đơn vị bức xạ

Vẽ đường bao
Xạ hình xương
Xạ hạch phòng ngừa
Xạ trị đa phân liều
Xạ trị điều biến cường độ
Xạ trị hướng dẫn bằng hình ảnh
Xạ trị phù hợp mô đích
Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu







Clinical target volume
Planning target volume
Treated volume
Irradiated volume
Electronic portal imaging device
Survival time
Epidermal growth factor receptor
Hazard ratio
Organ at risk
International Atomic Energy Agency
World Health Organization
American Joint Committee on Cancer
Locally advanced non-small cell lung cancer

International Committee on Radiological
Units and Measurements
Contouring
Bone scan
Elective node irradiation
Hyperfractionated radiotherapy
Intensity Modulated Radiation Therapy
Image Guided Radiation Therapy
Conformal radiotherapy
Vascular endothelial growth factor



VII
DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ

Trang

Hình 1.1. Hình ảnh PET/CT bướu thùy trên phổi phải di căn hạch . .
Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy .
Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến . .

11
13
14
Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang
Hình 1.5. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn . .
15
16
Hình 2.1. Pha thuốc trung tâm tại bệnh viện Chợ Rẫy .
Hình 2.2. Ghi nhận dữ liệu hình ảnh cho xạ trị . .
Hình 2.3. Các thể tích xạ trị theo ICRU .
37
40
43
Hình 2.4. Xạ trị trên máy gia tốc của Siemens . 46

Biểu đồ 3.1. Chỉ số hoạt động cơ thể trước nhập viện . . . 54
Biểu đồ 3.2. Sống còn không bệnh tiến triển . 64
Biểu đồ 3.3. Sống còn toàn bộ . 64
Biểu đồ 3.4. Sống còn không bệnh tiến triển theo giới 65
Biểu đồ 3.5. Sống còn toàn bộ theo giới . . 66
Biểu đồ 3.6. Sống còn không bệnh tiến triển theo nhóm tuổi . 67
Biểu đồ 3.7. Sống còn toàn bộ theo nhóm tuổi . 67
Biểu đồ 3.8. Sống còn không bệnh tiến triển theo loại mô bệnh học 68
Biểu đồ 3.9. Sống còn toàn bộ theo loại mô học . . 69
Biểu đồ 3.10. Sống còn không bệnh tiến triển theo yếu tố T . 70
Biểu đồ 3.11. Sống còn toàn bộ theo yếu tố T . . . 70
Biểu đồ 3.12. Sống còn không bệnh tiến triển theo yếu tố N 71
Biểu đồ 3.13. Sống còn toàn bộ theo yếu tố N . 72
Biểu đồ 3.14. Sống còn không bệnh tiến triển theo giai đoạn bệnh . 73
Biểu đồ 3.15. Sống còn toàn bộ theo giai đoạn bệnh . 73
Biểu đồ 3.16. Sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể 74
Biểu đồ 3.17. Sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể 75
Biểu đồ 3.18. Sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân. 76



VIII
Biểu đồ 3.19. Sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân . . 76

Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời .
Sơ đồ 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc

35
39







































IX
DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1. Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT . . .
Bảng 1.2. So sánh xếp hạng lâm sàng TNM của UICC 2002 và 2010 .
Bảng 1.3. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị .
Bảng 1.4. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự
10
12
20
22
Bảng 1.5. Độc tính điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự . 23
Bảng 1.6. Các nghiên cứu HXTĐT với Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần 25
Bảng 1.7. Kết quả phẫu trị sau HXTĐT .
Bảng 1.8. Các nghiên cứu phối hợp HXTĐT và hóa trị dẫn đầu/củng cố
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc . .
Bảng 2.2. Phân độ viêm thực quản theo NCI-CTC phiên bản 2.0
26
28
48
49
Bảng 3.1. Tuổi, giới và loại mô bệnh học 52
Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện . 53
Bảng 3.3. Tình trạng sụt cân trước nhập viện . 54
Bảng 3.4. Vị trí bướu nguyên phát . 55
Bảng 3.5. Kích thước bướu nguyên phát . 56
Bảng 3.6. Vị trí hạch vùng . . 56
Bảng 3.7. Kích thước hạch vùng . . 57
Bảng 3.8. Giai đoạn bệnh, mô học và giới . .
Bảng 3.9. Các đặc điểm xạ trị .
58
59
Bảng 3.10. Các đặc điểm hóa trị . 59
Bảng 3.11. Độc tính huyết học, gan, thận . 60
Bảng 3.12. Độc tính ngoài huyết học. . 61
Bảng 3.13. Tỉ lệ đáp ứng điều trị .
Bảng 3.14. Đáp ứng điều trị theo loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh .
62
63
Bảng 3.15. Thời gian sống còn theo giới 65
Bảng 3.16. Thời gian sống còn theo nhóm tuổi . 66
Bảng 3.17. Thời gian sống còn theo loại mô bệnh học 68
Bảng 3.18. Thời gian sống còn theo yếu tố T . 69



X
Bảng 3.19. Thời gian sống còn theo yếu tố N . . 71
Bảng 3.20. Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh . 72
Bảng 3.21. Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể . 74
Bảng 3.22. Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân
Bảng 3.23. Phân tích hồi qui Cox .
Bảng 3.24. Tỉ lệ tái phát và di căn xa
Bảng 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu HXTĐT
Bảng 4.2. Độc tính độ 3-4 trong các nghiên cứu HXTĐT
Bảng 4.3. Tỉ lệ đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu HXTĐT .
Bảng 4.4. Thời gian sống còn trong các nghiên cứu HXTĐT . .
Bảng 4.5. Kết quả điều trị theo tổng liều xạ trị .

75
77
78
82
88
93
97
101



1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe
phổ biến ở cả nam và nữ giới, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân ung thư mới
và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm trên toàn cầu [79]. Tại Hoa Kỳ,
số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh lý ung thư
thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến
cộng lại [21]. Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cũng
cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có hơn 20.000
bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước. Đây thật sự là gánh nặng
cho ngành y tế và cho cả xã hội [3], [5].
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 75 - 80% số bệnh nhân
ung thư phổi. Đối với bệnh nhân giai đoạn sớm, điều trị ngoại khoa có thể đạt được
tỉ lệ sống còn 5 năm đến 40%. Tuy nhiên, đáng tiếc là phần lớn bệnh nhân được
chẩn đoán ở giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm khoảng 35%. Mặc dù đã
có nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng tiên lượng của bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai
đoạn này vẫn còn rất khiêm tốn với tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ từ 10 – 15% [79].
Trong thập niên 1980, xạ trị đơn thuần là phương pháp điều trị được chọn lựa khi
bệnh nhân quá chỉ định phẫu thuật; tuy nhiên, tỉ lệ sống còn 5 năm thường là dưới
10% [92], [120]. Những thập niên 1990 - 2000 chứng kiến trào lưu tiến hành nhiều
nghiên cứu pha III phối hợp hóa và xạ trị theo kiểu lần lượt (hóa-xạ trị tuần tự) và
kiểu cùng lúc (hóa-xạ trị đồng thời). Hầu hết các nghiên cứu đều cho kết quả sống
còn cải thiện rõ rệt so với xạ trị đơn thuần [23], [49], [92].
Auperin và cộng sự (2010) thực hiện phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng
khác nhau trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN so sánh hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ
trị tuần tự. Kết quả cho thấy hóa-xạ trị đồng thời làm giảm nguy cơ tử vong tương
đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5
năm lên đến 4,5% [22]. Vì vậy, phối hợp hóa-xạ trị đồng thời hiện nay được xem là


2
liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật
được trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng ở châu Âu và Hoa Kỳ [137], [142].
Vấn đề gây trở ngại cho việc ứng dụng rộng rãi HXTĐT trên lâm sàng chính
là do độc tính liên quan điều trị, nhất là khi sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ 2 [45],
[55], [57]. Với nỗ lực tối ưu hóa hiệu quả của HXTĐT, gần đây các tác giả tập
trung nghiên cứu việc sử dụng các thuốc hóa trị mới (thế hệ thứ 3). Trong xu hướng
đó, phối hợp bộ đôi Paclitaxel-Carboplatin cho kết quả sống còn khả quan với độc
tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có platinum khác trong nhiều thử
nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm ở Mỹ và châu Âu [26], [75], [138]. Tại Nhật
bản, Paclitaxel-Carboplatin cũng được xem là một trong những phác đồ mang tính
tham khảo trong các nghiên cứu pha III của nhóm Ung bướu lồng ngực Tây Nhật
bản [143].
Ở nước ta do phương tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp hóa-xạ
trị đồng thời trong điều trị ung thư nói chung còn nhiều mới mẻ và thách thức. Câu
hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN trong điều
kiện y tế nước ta có thực sự đem lại ích lợi hơn hay không? Do vậy, chúng tôi thực
hiện đề tài nghiên cứu “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn III” nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp mới này, từ đó, tăng
thêm lựa chọn phương pháp điều trị UTPKTBN tại các cơ sở y tế của nước ta.










3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III ở bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Đánh giá hiệu quả của phương pháp hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các
tiêu chí:
a. Tỉ lệ đáp ứng khách quan gồm có đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một
phần
b. Thời gian sống còn gồm có sống còn không bệnh tiến triển và sống
còn toàn bộ
c. Tính an toàn.