Tiến Sĩ Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tủy xương

ii
MỤC LỤC

Lời cam đoan i
Mục Lục ii
Danh mục các chữ viết tắt tiếng anh . v
Danh mục các chữ viết tắt tiếng việt . viii
Danh mục các bảng ix
Danh mục các biểu đồ . xii
Danh mục các hình xiii
Danh mục các sơ đồ . xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ . 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU . 3
1.1. KHÁI NIỆM . 3
1.2. LỊCH SỬ 3
1.3. DỊCH TỄ 5
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG . 6
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH 12
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ . 17
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI . 25
1.8. ĐIỀU TRỊ . 27
1.9. TIÊN LƯỢNG . 31
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU . 32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 40
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 40
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . 40
2.3. CỠ MẪU 40
2.4. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH . 41
2.5. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ . 45 iii
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU . 52
2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 52
2.8. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 54
2.9. KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG . 54
2.10. XỬ LÝ SỐ LIỆU . 54
2.11. VẤN ĐỀ Y ĐỨC . 54
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU . 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU . 57
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN . 58
3.4. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH 65
3.5. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 66
3.6. KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ (OS) 73
3.7. MỐI TƯƠNG QUAN 77
3.8. TÁC DỤNG PHỤ (TDP) . 81
3.9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG . 83
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 84
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU . 84
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN . 85
4.3. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG . 86
4.4. PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ 91
4.5. PHÂN TÍCH TỔN THƯƠNG THẬN . 99
4.6. PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 103
4.7. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN 110
4.8. PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ 111
KẾT LUẬN . 113
KIẾN NGHỊ 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN iv
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY
XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
(VELCADE)
PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 4:
PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
v
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH: NGHĨA TIẾNG VIỆT
BMSC Bone Marrow Stroma Cell: Tế bào đệm của tủy xương
CD Cluster differentiation: Chùm biệt hóa
Del Delete: Mất
ECM Extra Cellular Matrix: Chất đệm ngoại bào
EF Ejection Fraction: Phân suất tống máu
eGFR Estimated glomerular filtration rate: Độ lọc cầu thận ước tính
FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor: Thụ thể yếu tố tăng
trưởng nguyên bào sợi
FISH Fluorescence in situ hybridation: Kỹ thuật lai huỳnh quang tại
chỗ
FLC Free light chains: Chuỗi nhẹ tự do
G GIGA: Đơn vị đo lường quốc tế = 10
3

IGF Insuline like Growth Factor: Yếu tố tăng trưởng giống insulin
IGH Immunoglobulin Heavy: Chuỗi nặng của Globulin miễn dịch
IGHC Immunoglobulin Heavy Constant: Vùng hằng định trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGHD Immunoglobulin Heavy Diversity: Vùng đa dạng trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGHV Immuoglobulin Heavy Variable: Vùng thay đổi trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch
IGK Immunoglobulin Kappa: Chuỗi Kappa của kháng thể
IGL Immunoglobulin Lambda: Chuỗi Lambda của kháng thể
IL6 Interleukin 6
IMWG International Myeloma Working Group: nhóm làm việc quốc
tế về đa u tủy xương vi
ISS International Staging System: hệ thống xếp loại quốc tế
JAK Janus Kinase: Gia đình nội bào, tyrosine kinase không thụ thể,
thu nhận tín hiệu cytokin thông qua con đường JAK-
STAT (tên của vị thần La Mã 2 mặt) (một mặt ức chế hoạt
động của kinase, một mặt kích thích hoạt động kinase)
MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma: Sarcom sợi thần kinh cơ
MAFB Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family,
protein B: Gia đình sarcom sợi thần kinh cơ, protein B
MAPK Mitogene activated protein kinase: Mitogene kích hoạt protein
kinase
MDRD Modification of Diet in Renal Disease study: Nghiên cứu
thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận
MGUS Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance:
Tăng gamma đơn dòng chưa xác định
MM cell Multiple Myeloma cell: Tế bào đa u tủy xương
MMSET Multiple Myeloma Set domain: Vùng cài đặt đa u tủy xương
MRI Magnetic resonance imaging: hình ảnh cộng hưởng từ
PA Prevents Apoptosis: Dự phòng chết theo chương trình
PI3 Phosphoinositide 3 Kinase: Dòng họ enzyme trong tế bào
giúp tế bào tăng trưởng phát triển
PLCI Plasma cell Index: Chỉ số tương bào
PS Performance Status: Tình trạng của BN
RANK Receptor activator of nuclear factor kappa-B: Thụ thể hoạt
hóa các yếu tố nhân kappa B
RAS Rat Sarcoma: Gia đình protein trong tế bào
SDF Stroma Cell-Derived Factor - 1: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm
SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α: Yếu tố xuất phát từ tế bào
đệm 1α vii
SMM Smouldering Multiple Myeloma: Đa u tủy xương tiềm ẩn
STAT Signal tranducer and activator of transcription: Tín hiệu dò và
kích hoạt phiên mã
TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử bướu
VCAM Vascular cell adhesion molecule: Phân tử dính tế bào vào
mạch máu
VD Bortezomib, Dexamethasone
VEGF Vascular endothelial growth factor: Yếu tố tăng trưởng nội
mô mạch máu
VLA-4 Very late antigen: Kháng nguyên rất chậm (VLA-4: CD49d,
VLA-5: CD49e, VLA-6: CD49f)
Wnt Con đường tín hiệu Wnt


viii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

TIẾNG VIỆT NGHĨA TIẾNG VIỆT
BC Bạch cầu
BN Bệnh nhân
BS Bác sĩ
BT Bình thường
CK Chu kỳ
ĐDMDCĐ Điện di miễn dịch cố định
GĐ Giai đoạn
N Ngày
NC Nghiên cứu
NST Nhiễm sắc thể
Ph Phút
TBGNV Tế bào gốc ngoại vi
TDD Tiêm dưới da
TDP Tác dụng phụ





ix
DANH MỤC CÁC BẢNG

BẢNG TRANG
Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xương . 5
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib . 23
Bảng 1.3. Phác đồ VMP 24
Bảng 1.4. Phác đồ VD . 24
Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi 25
Bảng 1.6. Yếu tố tiên lượng trong bệnh đa u tủy xương . 31
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ . 32
Bảng 1.8. Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib . 36
Bảng 2.1. Phân tầng nguy cơ . 46
Bảng 2.2. Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky 46
Bảng 2.3. Bảng đánh giá đáp ứng . 47
Bảng 2.4. Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận 48
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận 49
Bảng 2.6. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học 49
Bảng 2.7. Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan 50
Bảng 2.8. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa . 50
Bảng 2.9. Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh 51
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu 56
Bảng 3.2. Khoa đầu tiên BN được nhập khi vào viện . 57
Bảng 3.3. Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky 57
Bảng 3.4. Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán 58
Bảng 3.5. Số lượng bạch cầu l c chẩn đoán . 59
Bảng 3.6. Số lượng tiểu cầu l c chẩn đoán . 60
Bảng 3.7. Độ lọc cầu thận ước đoán eGFR l c chẩn đoán . 60
Bảng 3.8. Nồng độ Albumine huyết thanh 61
Bảng 3.9. Tỷ lệ BN c bất thường NST l c chẩn đoán 63 x
Bảng 3.10. Đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử lúc chẩn đoán . 64
Bảng 3.11. Tỷ lệ các bất thường di truyền phối hợp với del13 . 64
Bảng 3.12. Phân tích bộ nhiễm sắc thể . 65
Bảng 3.13. Xếp giai đoạn bệnh . 65
Bảng 3.14. Phân nh m nguy cơ theo kết quả phân tích NST . 66
Bảng 3.15. Phân bố BN được điều trị với các phác đồ khác nhau 66
Bảng 3.16. Tổng kết sau 8 chu kỳ điều trị 67
Bảng 3.17. Số BN tham gia các chu kỳ điều trị 67
Bảng 3.18. Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau khi kết th c điều trị 8 chu kỳ của từng loại
phác đồ 68
Bảng 3.19. Độ lọc cầu thận ước đoán eGFR l c chẩn đoán . 70
Bảng 3.20. Tỷ lệ BN suy thận . 71
Bảng 3.21. Hiệu quả thay đổi chức năng thận 71
Bảng 3.22. Mối tương quan giữa NST và đáp ứng điều trị . 77
Bảng 3.23. Mối tương quan giữa nh m nguy cơ và đáp ứng điều trị . 78
Bảng 3.24. Mối tương quan giữa bất thường NST và sống toàn bộ sau 5 năm 78
Bảng 3.25. Mối tương quan giữa bất thường NST và tử vong . 79
Bảng 3.26. Mối tương quan giữa mức độ suy thận và kết quả điều trị . 79
Bảng 3.27. Mối tương quan giữa giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị . 80
Bảng 3.28: Mối liên quan giữa phác đồ điều trị và đáp ứng . 80
Bảng 3.29. Tác dụng phụ về mặt huyết học 81
Bảng 3.30. Tác dụng phụ về tiêu hóa, gan 82
Bảng 3.31. Tác dụng phụ về thần kinh . 82
Bảng 3.32. Tác dụng phụ về nhiễm trùng . 83
Bảng 3.33. Nguyên nhân tử vong của các BN trong nghiên cứu 83
Bảng 4.1. Bảng so sánh phân tích NST với các tác giả khác 93
Bảng 4.2. Bảng so sánh phân nh m nguy cơ với các tác giả khác . 95
Bảng 4.3. Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST . 96
Bảng 4.4. Kiểu rối loạn NST ảnh hưởng đến sống còn toàn bộ . 97 xi
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác . 103
Bảng 4.6. Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả . 106
Bảng 4.7. Khuyến cáo điều trị theo nh m nguy cơ . 107
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác 112




xii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

BIỂU ĐỒ TRANG
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp . 56
Biểu đồ 3.3. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán 58
Biểu đồ 3.4. Số lượng Hemoglobine lúc chẩn đoán . 59
Biểu đồ 3.5. Nồng độ β2 microglobulin 61
Biểu đồ 3.6. Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán . 61
Biểu đồ 3.7. Số lượng tế bào tủy trên tủy đồ 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ tương bào trong tủy xương . 62
Biểu đồ 3.9. Loại kháng thể bị tổn thương 63
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ BN hoàn thành các chu kỳ điều trị 68
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ BN đáp ứng điều trị sau 8 chu kỳ 70
Biểu đồ 3.12. Hiệu quả cải thiện chức năng thận 72
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ sống còn toàn bộ 73
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ sống còn toàn bộ theo từng phác đồ 74
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống toàn bộ giữa 2 nh m suy thận và không suy thận 75
Biểu đồ 3.16. Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển 76
Biểu đồ 4.1. Mối tương quan giữa các bất thường NST và sống còn toàn bộ 97
Biểu đồ 4.2. So sánh kết quả điều trị giữa BN mất NST 13 và
không mất NST 13 98
Biểu đồ 4.3. Mối tương quan giữa Bortezomib và t 4;14 99

xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH

HÌNH TRANG
Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác . 6
Hình 1.2. Mất NST 13 . 8
Hình 1.3. NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u 8
Hình 1.4. Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương 10
Hình 1.5. Các con đường tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xương . 10
Hình 1.6. Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xương . 12
Hình 1.7. Các giai đoạn biểu hiện của tổn thương dòng tương bào 15
Hình 1.8. Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl 18
Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib 20
Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib 20
Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc Corticoide, Melphalan,
Bortezomib 24



xiv
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

SƠ ĐỒ TRANG
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị . 44
Sơ đồ 2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu . 53
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả điều trị . 69 1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong
máu và nước tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị
đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng
10.610 người tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi.
Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư n i chung và
chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng
như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu
và thường bị nhiễm trùng [68].
Hiện nay tại nước ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh
theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM,
IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ
tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tích
nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong
việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong
bệnh đa u tuỷ xương.
Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đ năm
1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương. Năm 1960 mới tìm ra
thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương. Những năm sau người ta phối hợp
Melphalan và Prednisone MP để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 người ta đã phát
hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003
Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xương [69],[88]. Năm
2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi
vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide,
Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương
có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25%
năm 1975 đến 34 năm 2003 , đến nay là 50% [69].
Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên
cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng 2
phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nh m dùng phác đồ Bortezomib
(Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu
quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng
(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),
sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau
đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2
nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)
và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ
VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
không bệnh, thời gian sống toàn bộ.
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý
Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thư quốc
gia Hoa kỳ NCCN đã đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào
mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương cho các BN
không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,
Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại
Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib như VMP, VD trong điều
trị bệnh lý đa u tủy xương bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chưa c công trình nghiên
cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng như hiệu quả giúp cải thiện chức năng
thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chưa
được đề cập đến. Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị
và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương ” để
thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có
Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nh m nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy cơ.