Tiến Sĩ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng thông khí phổi trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

MỤC LỤC
Lời cam đoan
Các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ
Đặt vấn đề 1
Nội dung
Chương 1: Tổng quan . 4
1.1. Tổng quan về bệnh xơ cứng bì hệ thống . . 4
1.1.1. Lịch sử bệnh . 4
1.1.2. Dịch tễ học . 5
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh . 7
1.2.1. Nguyên nhân 7
1.2.1.1.Yếu tố gen 7
1.2.1.2. Ảnh hưởng của môi trường và nhiễm trùng 8
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh . 9
1.2.2.2. Tổn thương mạch máu 10
1.2.2.3. Xơ hóa 14
1.2.2.4. Rối loạn về miễn dịch 15
1.3. Các biểu hiện lâm sàng 24
1.3.1.Biểu hiện ở da, đầu chi . 25
1.3.1. Tổn thương nội tạng 27
1.4. Các biểu hiện tổn thương phổi và rối loạn thông khí phổi .28
1.4.1. Tăng áp động mạch phổi . 29
1.4.2. Tổn thương phổi kẽ . 34
1.4.3. Rối loạn thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì 37
1.5. Các nghiên cứu tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT 39
Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu . 43

2.1. Đối tượng . 43
2.2. Phương pháp nghiên cứu 45
2.3. Phương pháp tiến hành . 46
2.3.1. Đánh giá các biểu hiện toàn thân 46
2.3.2. Đánh giá tổn thương da, đầu chi 47
2.3.3. Tổn thương cơ, xương, khớp . 48
2.3.4. Tổn thương tiêu hóa 48
2.3.5. Tổn thương thận 49
2.3.6. Tổn thương huyết học . 50
2.3.7. Đánh giá rối loạn chuyển hóa và nội tiết 50
2.3.8. Rối loạn miễn dịch 51
2.3.9. Tổn thương tim 53
2.3.10. Tổn thương phổi 57
2.3.11. Thăm dò chức năng thông khí phổi 58
2.3.12. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh . 65
2.3.13. Đánh giá kết quả 66
2.4. Xử lý số liệu . 66
2.5. Đạo đức của nghiên cứu . 67
Chương 3: Kết quả nghiên cứu 70
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu . 70
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới . 70
3.1.2. Thời gian mắc bệnh . 71
3.1.3. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ 71
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sang 72
3.2.1. Biểu hiện toàn thân 72
3.2.2. Tổn thương da . 73
3.2.3. Tổn thương đầu chi . 74
3.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp 75

3.2.5. Tổn thương tiêu hóa 76
3.2.6. Tổn thương thận . 77
3.2.7. Tổn thương huyết học . 77
3.2.8. Rối loạn miễn dịch 77
3.2.9. Tổn thương tim 79
3.2.10 Tổn thương phổi . 80
3.3. Kết quả thăm dò chức năng thông khí phổi . 82
3.4. Đánh giá mức độ nặng của bệnh và mối tương quan giữa các chỉ số 85
3.4.1. Đánh giá mức độ nặng của bệnh . 85
3.4.2. Tương quan giữa chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh,
mức độ dày da . 86
3.4.3. Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số 91
3.4.4. Tương quan giữa kháng thể kháng Scl-70 và các chỉ số 91
3.4.5. Tương quan của áp lực động mạch phổi . 92
Chương 4: Bàn luận 97
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu . 97
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh 97
4.1.2. Các bệnh đồng mắc và một số yếu tố nguy cơ 100
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 103
4.2.1. Biểu hiện toàn thân 103
4.2.2. Tổn thương da . 107
4.2.3. Tổn thương đầu chi . 109
4.2.4. Tổn thương cơ, xương khớp 112
4.2.5. Tổn thương tiêu hóa 113
4.2.6. Tổn thương thận 116
4.2.7. Tổn thương huyết học . 118
4.2.8. Các rối loạn miễn dịch 120
4.2.9. Tổn thương tim 123

4.2.10. Tổn thương phổi 127
4.3. Đánh giá kết quả chức năng thông khí phổi . 130
4.3.1. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TTPK 134
4.3.2. Đánh giá chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân có TAĐMP 135
4.3.3. Rối loạn chức năng thông khí phổi và mức độ nặng của bệnh, mức độ
dày da 139
Kết luận 140
Kiến nghị 142
Các công trình khoa học liên quan đến luận án
Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 2: Một số hình ảnh của bệnh nhân
Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân
















CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
ACA Anti-centromere antibodies Kháng thể kháng
centromere
AFA Antifibrillarin/anti-U3-RNP Kháng thể kháng fibrillarin
ALĐMP Áp lực động mạch phổi
ANA Anti-nuclear antibodies Kháng thể kháng nhân
ANoA Anti-nucleolar antibodies Kháng thể kháng thành
phần của nhân
Anti-RNAP Anti-RNA-polymerase
antibodies
Kháng thể kháng chuỗi
RNA
ATA Anti topoisomerase I antibodies Kháng thể kháng
topoisomerase I
BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể
CK Creatine Kinase Men cơ
CREST Cacinosis, Raynaud
phenomenon, Esophageal
dysmotility, Sclerodactyly,
Telangiectasia
Calci hóa, hiện tượng
Raynaud, rối loạn nhu động
thực quản, xơ cứng đầu chi,
giãn mạch dưới da
CRP C-reactive protein Protein C phản ứng
CT Computer tomography Chụp cắt lớp vi tính theo tỷ
trọng
DLCO Diffusing capacity for carbon
monoxide
Khả năng khuyếch tán của
khí CO
dsDNA The anti-double stranded DNA
EF Ejection fraction Phân số tống máu
ERV Expiratory Reseve Volume Thể tích khí dự trữ thở ra
ET Endothelin Tế bào nội mô
AECA Anti- endothelial cell antibodies Kháng thể kháng tế bào nội

mô
FEV 1 Forced expiratory volume in the
first second
Thể tích thở ra tối đa ở giây
đầu tiên
FEF 25-75 Forced Expiratory Flow between
25-75%
Lưu lượng thở ra quãng
giữa
FEV 1 /FVC Chỉ số Gaensler
FRC Funtional Residual Capacity Dung tích cặn chức năng
FVC Forced vital capacity Dung tích sống thở mạnh
HDL-C High Density Lipoprotein
Cholesterol
Cholesterol tỷ trọng cao
HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu
người
IC Inspiratory Capacity Dung tích hít vào
LDL–C Low Density Lipoprotein
Cholesterol
Cholesterol tỷ trọng thấp
MHC Major histocompatibility
complex
Phức hợp hòa hợp mô chủ
yếu
MLCT Mức lọc cầu thận
NT-proBNP N-terminal prohormone brain
natriuretic peptide
NT-proBNP
NYHA New York heart association Hội tim mạch Hoa Kỳ
OR Odds Ratio Nguy cơ tương đối
PaO 2 Partial pressure of oxygen Áp lực riêng phần oxy máu
PaCO 2 Partial pressure of carbon
dioxide
Áp lực riêng phần khí
carbonic
PEF Peak Expiratory Flow Lưu lượng đỉnh
RLTKHC Rối loạn thông khí hạn chế
RNA Ribonucleic acid axit ribonucleic
RNP Ribonucleoprotein

RV Residual volume Thể tích khí cặn
SaO 2 Arterial oxygen saturation Độ bão hòa oxy máu
SVC Slow vital capacity Dung tích sống thở chậm
TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi
TAĐMP Tăng áp động mạch phổi
TTPK Tổn thương phổi kẽ
VA Ventilation Alveolar Thông khí phế nang
VC Vital capacity Dung tích sống
XCBHT Xơ cứng bì hệ thống


















DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCBHT 43
Bảng 2.2: Định nghĩa các triệu chứng . 44
Bảng 2.3: Tổng hợp tổn thương tim 57
Bảng 2.4: Các lỗi kỹ thuật và nguyên nhân thường gặp khi đo FVC . 62
Bảng 2.5: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh 65
Bảng 3.1: Một số yếu tố nguy cơ của bệnh . 72
Bảng 3.2: Đánh giá các yếu tố gây viêm . 73
Bảng 3.3: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi 74
Bảng 3.4: Giá trị của men cơ Creatine Kinase 75
Bảng 3.5: Tổn thương đường tiêu hóa qua soi dạ dày 76
Bảng 3.6: Các biểu hiện tổn thương thận 77
Bảng 3.7: Đánh giá về đông máu cơ bản 78
Bảng 3.8: Giá trị của các tự kháng thể và bổ thể 78
Bảng 3.9: Các bất thường trên điện tim, siêu âm tim . 79
Bảng 3.10: Tổng hợp các biểu hiện tổn thương tim . 79
Bảng 3.11: Các biểu hiện tổn thương phổi . 80
Bảng 3.12: Tổn thương phổi trên chụp cắt lớp vi tính lồng ngực . 80
Bảng 3.13: Tổn thương phổi trên chụp Xquang tim phổi . 81
Bảng 3.14: Đánh giá tăng áp động mạch phổi trên siêu âm tim . 81
Bảng 3.15: Phân độ TAĐMP theo Tổ chức y tế thế giới 81
Bảng 3.16: Kết quả thăm dò thông khí phổi bằng phế dung kế 82
Bảng 3.17: Kết quả thăm dò thông khí phổi toàn thân . 82
Bảng 3.18: Đo khả năng khuyếch tán của khí CO 83
Bảng 3.19: Đánh giá mức độ rối loạn thông khí hạn chế theo FVC . 84
Bảng 3.20: Đánh giá về khí máu động mạch 85
Bảng 3.21: Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh qua chỉ số Medsger 85
Bảng 3.22: So sánh điểm Medsger, điểm Rodnan ở bệnh nhân có FVC, TLC
giảm . 90

Bảng 3.23: Tương quan giữa RLTKHC và các chỉ số 91
Bảng 3.24: Tương quan giữa kháng thể Scl-70 và các chỉ số . 91
Bảng 3.25: Tổng các chỉ số giữa bệnh nhân TAĐMP 93
Bảng 3.26: Tổng hợp các chỉ số giữa bệnh nhân TTPK . 94
Bảng 3.27: Tổng hợp các tổn thương phổi ở bệnh nhân XCBHT 95
Bảng 4.1: Tổng hợp các nghiên cứu về tuổi, giới, thời gian mắc bệnh 98
Bảng 4.2: Tổng hợp các nghiên cứu về tổn thương phổi ở bệnh nhân
XCBHT.130
Bảng 4.3: Tổng hợp các nghiên cứu về thăm dò chức năng thông khí phổi ở
bệnh nhân XCBHT 133

















DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của XCBHT 10
Hình 1.2: Các biểu hiện của tổn thương mạch máu 13
Hình 1.3: Soi mao mạch đầu chi . 14
Hình 1.4: Kháng thể kháng nhân 17
Hình 1.5: Kháng thể kháng Scl-70 19
Hình 1.6: Kháng thể centromere . 21
Hình 1.7: Hiện tượng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi . 25
Hình 1.8: Sẹo lõm đầu chi . 26
Hình 1.9: Cơ chế gây TAĐMP ở bệnh nhân XCBHT 30
Hình 1.10: Tổn thương của tế bào nội mô 31
Hình 1.11: Sơ đồ chẩn đoán TAĐMP dựa vào siêu âm tim . 33
Hình 1.12: Chụp CLVT lồng ngực và thăm dò CN phổi để theo dõi TTPK 37
Hình 2.1: Điểm dày da theo Rodnan sửa đổi 47
Hình 2.2: Cách xác định trục điện tim 53
Hình 2.3: Máy thăm dò dung tích phổi HDpft 4000 . 64
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới 70
Biểu đồ 3.2: Thời gian mắc bệnh 71
Biểu đồ 3.3: Các bệnh đồng mắc của bệnh nhân 71
Biểu đồ 3.4: Biểu hiện toàn thân . 72
Biểu đồ 3.5: Các biểu hiện tổn thương da . 73
Biểu đồ 3.6: Các dạng tổn thương đầu chi 74
Biểu đồ 3.7: Tổn thương cơ xương khớp 75
Biểu đồ 3.8: Các biểu hiện tổn thương đường tiêu hóa 76
Biểu đồ 3.9: Phân loại tổn thương theo các dòng tế bào máu ngoại vi 77
Biểu đồ 3.10: Đánh giá các mức độ của DLCO 83
Biểu đồ 3.11: Các hội chứng rối loạn thông khí . 84
Biểu đồ 3.12: Tương quan giữa DLCO và điểm Medsger 86
Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa DLCO và điểm Rodnan . 87

Biểu đồ 3.14: Tương quan giữa TLC và điểm Medsger . 87
Biểu đồ 3.15: Tương quan giữa TLC và điểm Rodnan . 88
Biểu đồ 3.16: Tương quan giữa FVC và điểm Medsger . 89
Biểu đồ 3.17: Tương quan giữa FVC và điểm Rodnan 90
Biểu đồ 3.18: Tương quan giữa ALĐMP và tỷ số FVC/DLCO . 92
Biểu đồ 3.19: Tương quan giữa NT-proBNP và điểm tổn thương tim . 92




















1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) là bệnh mô liên kết không rõ nguyên
nhân, với 3 đặc trưng: bệnh lý các mạch máu nhỏ, tăng sản xuất tự kháng thể, rối
loạn chức năng của nguyên bào sợi và lắng đọng quá mức ở tổ chức ngoại bào
[1],[2].
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh không đồng nhất, thường có dày da, hiện
tượng Raynaud, loét đầu chi, trào ngược dạ dày thực quản, bệnh phổi kẽ và rối
loạn chức năng của tim [3].
Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ ràng, nhưng hầu hết các nghiên cứu
đã tìm ra mối liên hệ giữa khuynh hướng di truyền và các yếu tố môi trường. Tỷ
lệ hiện mắc của XCBHT là 7 - 489/triệu dân và tỷ lệ mới mắc là 0,6 – 122/triệu
dân/năm, tỷ lệ này khác nhau theo dân tộc, vùng địa lý và phương pháp nghiên
cứu. Bệnh chủ yếu gặp ở phụ nữ trong độ tuổi từ 30 đến 50 [3],[4], gây ra tình
trạng tàn tật đáng kể, gia tăng tỷ lệ tử vong và gánh nặng về mặt kinh tế, xã hội
[5].
Theo mức độ tổn thương của da, XCBHT thường được phân thành hai
nhóm riêng biệt: XCBHT khu trú và XCBHT lan tỏa. Hai loại khác nhau chủ
yếu về mức độ tổn thương da, tự kháng thể và tổn thương của các cơ quan. Ở
bệnh nhân XCBHT khu trú tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối.
Có thể có tổn thương ở mặt, nhưng ít gặp ở thân mình, bệnh liên quan tới kháng
thể kháng centromere và thường gặp tăng áp động mạch phổi. Ngược lại, ở bệnh
nhân XCBHT lan tỏa, tổn thương da lan tỏa ở đùi, cánh tay và thân mình,
thường gặp xơ hóa phổi và gắn liền với kháng thể kháng topoisomerase I (Scl-
70). Bệnh nhân XCBHT lan tỏa thường tiến triển nhanh chóng và có nguy cơ
cao tổn thương tim, thận và tổn thương phổi kẽ nghiêm trọng hơn XCBHT khu
trú [6].
Tổn thương phổi trong XCBHT rất thường gặp và là biểu hiện lâm sàng
quan trọng, liên quan đến tiên lượng của bệnh. Những tiến bộ về chẩn đoán, điều 2

trị bệnh xơ cứng bì đã hạn chế được tỷ lệ tử vong do tổn thương thận, nhưng
chưa khống chế tốt tổn thương ở phổi, vì vậy tổn thương phổi trở thành nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân XCBHT vượt qua nguyên nhân tử vong
do thận. Xơ hóa phổi và tăng áp phổi là nguyên nhân tử vong của hơn một nửa
các trường hợp tử vong của XCBHT. Khám nghiệm tử thi một số bệnh nhân
XCBHT cho thấy, 100% có tổn thương phổi [7],[8].
Hai biểu hiện chính của tổn thương phổi là tổn thương phổi kẽ (TTPK) và
tăng áp động mạch phổi (TAĐMP). TAĐMP có thể xảy ra đơn độc, không kèm
theo tổn thương phổi kẽ. Trường hợp này xuất hiện khoảng 12-16% bệnh nhân
và liên quan đến tiến triển của hội chứng Raynaud, tổn thương da khu trú và
kháng thể kháng centromere dương tính. Bệnh nhân XCBHT có TAĐMP nếu
không được điều trị, thời gian sống sau 1 năm là 50%, còn ở bệnh nhân không
có TAĐMP là trên 90% [9]. Khi TAĐMP kết hợp với tổn thương phổi kẽ thì
thời gian sống của bệnh nhân giảm đi đáng kể [10],[11].
Chụp cắt lớp vi tính nhu mô phổi độ phân giải cao cho thấy trên 90%
bệnh nhân XCBHT có TTPK và thăm dò chức năng phổi có khoảng 40-75%
bệnh nhân có biểu hiện bất thường. Các dấu hiệu lâm sàng của tổn thương phổi
thường xuất hiện sớm, 25% bệnh nhân có tổn thương phổi trong vòng 3 năm sau
chẩn đoán, được xác định bởi bất thường về sinh lý, chức năng phổi, chẩn đoán
hình ảnh và rửa phế quản [12]. Tổn thương phổi có liên quan đến chủng tộc
(người Mỹ gốc Phi gặp tỷ lệ cao), mức độ tổn thương da, nồng độ creatinin và
creatinine phosphokinase huyết thanh, suy tuyến giáp và tổn thương tim. Ngoài
ra còn có yếu tố di truyền, tự kháng thể và loại hình XCBHT [12],[13].
Có thể phát hiện các tổn thương phổi qua thăm dò thông khí phổi, chụp
cắt lớp vi tính lồng ngực, siêu âm tim để ước lượng áp lực động mạch phổi từ đó
có thái độ điều trị đúng đắn. Thăm dò chức năng phổi là một xét nghiệm không
xâm nhập, đơn giản và rất quan trọng để đánh giá mức độ tổn thương phổi ở
bệnh nhân XCBHT. Hầu hết bệnh nhân TTPK có rối loạn thông khí hạn chế 3

(RLTKHC) với giảm TLC, dung tích cặn chức năng, thể tích khí cặn. FVC,
FEV 1 cũng giảm, nhưng sự thay đổi này muộn hơn so với giảm TLC. Tỷ số
FEV 1 /FVC bình thường hoặc tăng [14]. Thăm dò thông khí phổi còn dùng để
đánh giá mức độ đáp ứng với điều trị [15]. Ở Việt Nam, hiện nay chưa có nghiên
cứu nào đi sâu vào việc đánh giá chức năng phổi nhằm phát hiện sớm những tổn
thương phổi ở bệnh nhân XCBHT.
Do đó chúng tôi tiến hành đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
chức năng thông khí phổi trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân xơ cứng
bì hệ thống.
2. Đánh giá chức năng thông khí phổi trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống.