Tài liệu Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch M

Đề tài: Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.

ĐặT VấN Đề
Paraquat là từ viết tắt của Paraquaternary - bipyridyl, là thuốc diệt cỏ có công thức 1 - 1 dimethyl, 4 - 4 bipyridyl. Được tổng hợp đầu tiên năm 1932 do Mychaelis và được ông đặt tên methyl viologen bởi v́ là chất có thể khử thành gốc tự do bền có màu tím hay xanh dương, được sử dụng nh­ một chất chỉ thị màu dùng cho phản ứng oxy khử. Năm 1955, người ta phát hiện ra đặc tính diệt cỏ do có khả năng gián đoạn chu tŕnh quang hợp tạo diệp lục tố, đây là một cation tan trong nước, nhanh chóng bị bất hoạt và huỷ hoại trong đất. Paraquat được phổ biến ra thị trường và từ năm 1962 được sử dụng rộng răi, v́ paraquat là một trong nhóm hoá chất diệt cỏ có nhiều ưu điểm nh­: hiệu quả, rẻ tiền, được phân huỷ nhanh trong đất Tuy nhiên nếu bị ngộ độc paraquat qua đường tiêu hoá th́ rất nguy kịch và tỷ lệ tử vong rất cao. Điều này hiện nay cũng là một vấn đề hết sức bức xúc ở các nước đă phát triển cũng nh­ ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam chóng ta.
Trường hợp đầu tiên tử vong do ngộ độc Paraquat được báo cáo năm 1966, sau đó số ca tử vong tăng nhiều qua các báo cáo, 60 trường hợp tử vong một năm tại Pháp, và tại Nhật khoảng 1000 trường hợp mỗi năm. Tỉ lệ tử vong theo các tác giả là 70 - 80% [17], [18].
Ở Việt Nam: Tại Trung tâm chống độc (TTCĐ) bệnh viện Bạch Mai theo nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Xuân, Nguyễn Thị Dụ (2007) ngộ độc paraquat có tỷ lệ tử vong là 72,5% [20].
Ở một số tỉnh phía nam theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà bệnh viện Chợ Rẫy tỷ lệ tử vong do ngộ độc paraquat là 85% [8].
Ở Bệnh viện tỉnh Bến Tre theo báo cáo của tác giả Lê Mộng Toàn về t́nh h́nh ngộ độc hoá chất tại Bệnh viện tỉnh trong 2 năm 2004 - 2005, ngộ độc do Paraquat có 7 bệnh nhân và cả 7 bệnh nhân này đều tử vong [12].
Hiện nay với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều trường hợp ngộ độc paraquat được cứu sống, lọc máu hấp phụ và dùng các thuốc chống oxy hoá đang được quan tâm.
Với mong muốn t́m ra các đặc điểm về lâm sàng cũng như cận lâm sàng của các trường hợp ngộ độc paraquat nhằm định hướng cho việc điều trị có hiệu quả hơn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc paraquat.
2. Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.

Chương 1
TổNG QUAN

1.1. Khái niệm hóa chất bảo vệ thực vật và hoá chất diệt cỏ
1.1.1. Hóa chất bảo vệ thực vật ( pesticide).
- Hóa chất bảo vệ thực vật là những hợp chất nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp dùng để pḥng và trừ sâu bệnh (insecticide), cỏ dại (herbicide), diệt chuột (rodenticide),trừ nấm mốc (fungicide) gây hại cây trồng và nông sản. Hóa chất bảo vệ thực vật gồm nhiều nhóm khác nhau, gọi theo nhóm sinh vật hại, như hóa chất trừ sâu dùng để trừ sâu, trừ bệnh, nh­ nâu rầy, dạ ôn [2], [9], [14].
- HCBVTV nhiều khi c̣n được gọi là hóa chất trừ dịch hại và khái niệm nầy bao gồm cả hóa chất trừ các loài ve, bọ chét, rệp hại vật nuôi và hóa chất trừ côn trùng y tế, hóa chất làm rụng lá cây, hóa chất điều ḥa sinh trưởng cây trồng [9].
1.1.2. Hoá chất diệt cỏ
Theo quyết định số 59/2006/QĐ - BNN và PTNT ngày 02 tháng 08 năm 2006 của Bộ trưởng Bộ Nông nghiệp và PTNT - các loại hoá chất bảo vệ thực vật được đăng kư bổ sung vào danh mục hoá chất BVTV được phép sử dụng ở Việt Nam th́ danh sách hoá chất diệt cỏ được phép lưu hành tại Việt Nam hơn 40 loại gồm: paraquat, Acetochlor, glyphosate IRA Salt, Pyrazosulfuron Ethy, Piuron, glyprosate ammonium, Butachlor, 2, 4D, Metolachlor
Hóa chất diệt cỏ (herbicides) thường sử dụng ở nước ta và gây ra ngộ độc chết người là paraquat và diquat.
Paraquat là hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ biến nhất và đang được tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới. Paraquat là loại hoá chất trừ cỏ có tác dụng tiếp xúc rất nhanh và bị bất hoạt ngay khi chạm đất, không để lại tác dụng độc hại nào trong đất. Việc sử dụng thường xuyên không gây tác động nguy hại ǵ cho đời sống hoang dại và môi trường cũng như không hề gây hại ǵ cho sức khỏe người đi phun. Paraquat với công dụng diệt cỏ cho nhiều loại cây trồng khác nhau, đă giúp tăng năng suất và sản lượng nông nghiệp ở các nước đă phát triển cũng như ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên, nếu bị ngộ độc do vô ư uống nhầm paraquat, hay bị đầu độc th́ dẫn đến tử vong rất cao.
Thông qua việc giảm chi phí công lao động trong canh tác đồng thời ngăn ngừa sự sói ṃn đất và giúp duy tŕ độ Èm của đất. Paraquat đă tạo điều kiện thuận lợi cho việc canh tác mà không cần làm đất, tiết kiệm được thời gian và chi phí công lao động.
1.2. Các nguy cơ gây ngộ độc hóa chất diệt cỏ.
* Hóa chất diệt cỏ luôn chiếm số lượng chủ yếu trong số các HCBVTV và phần lớn là các hóa chất có độc tính cao.
Trong nhiều năm qua paraquat đă chiếm một phần lớn trong số các mặt hàng hóa chất nông nghiệp bán ra nhiều nhất của hăng Zeneca (24% vào năm 1987) với sản phẩm chủ yếu là Gramoxon, paraquat ở dạng dung dịch 20%, đóng chai nhựa 100ml, và hiện nay vẫn là một sản phẩm chính trong danh mục vốn đầu tư hóa chất nông nghiệp của hăng.
* Nhiều vùng nông thôn tŕnh độ dân trí thấp, nhiều nơi c̣n thiếu các phương tiện thông tin đại chúng hoặc hoạt động tuyên truyền chưa hiệu quả đến người dân về HCBVTV.
* Phần lớn người nông dân không xử dụng trang bị hoặc thiếu các trang thiết bị an toàn lao động khi xử dụng hóa chất, không biết về các tác hại của HCBVTV với cơ thể người.

1.3. T́nh h́nh ngộ độc các hóa chất bảo vệ thực vật.
1.3.1. Trên thế giới.
Tại Mỹ, trung tâm chống độc đă nhận được 97.677 cuộc điện thoại gọi đến để tư vấn về ngộ độc hóa chất bảo vệ thực vật (chiếm 4.1% tổng số các cuộc gọi điện thoại đến trung tâm) và đứng hàng thứ 9 trong số các nhóm độc chất được tư vấn trong năm 2003 [28].
Tại Trung Quốc, hàng năm có khoảng 600.000 tấn HCBVTV được xử dụng (loại có đăng kư ). Từ năm 1992 đến 1995, có 214.094 ca ngộ độc HCBVTV và 22.545 ca tử vong. Trong đó, ngộ độc trong khi xử dụng HCBVTV chiếm 25% và tỷ lệ tử vong dưới 1%, ngộ độc do cố ư hoặc ăn uống nhầm chiếm 75% và tử vong khoảng 10% [46].
Tại Nhật Bản hàng năm có hơn 1000 người chết do uống paraquat, điều này đă dẫn đến việc chính phủ nước này năm 1986 cấm sử dụng paraquat ở nồng độ 20% [17], [18], [21].
Tại Malaysia, một báo cáo trong 10 năm có 700 cas ngộ độc, 73% do tự tử, c̣n lại là tai nạn nghề nghiệp, uống Paraquat tử vong 60%.
Tại Mỹ, hiệp hội các trung tâm chống độc của nước này thông báo 3 trường hợp tử vong do diquat và 29 trường hợp tử vong do paraquat từ năm 1983 đến 1998. Hầu hết các trường hợp ngộ độc đó đều do cố t́nh uống, chỉ một vài trường hợp ngộ độc do cố ư tiêm chích.
Tại Pháp 60 trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat trong 1 năm [17], [18], [21].
Tại Ên Độ theo nghiên cứu trong ṿng 5 năm (1998 - 2002) của tác giả Sandhu J.S có 17 bệnh nhân bị ngộ độc paraquat được điều trị khỏi là 7 bệnh nhân (41,2%), xin ra viện không theo ư kiến của y tế 4 BN (23,5%) và tử vong 6 bệnh nhân (35,3%) [60].

1.3.2. Tại Việt Nam.
Số liệu từ cuộc điều tra trên 39 bệnh viện trên toàn quốc từ năm 1996 đến 2000 của Bộ Y Tế:
Bảng 1.1: Số bệnh nhân ngộ độc cấp và tử vong do thuốc BVTV
[TABLE=align: center]
[TR]
[TD]
[/TD]
[TD]1996
[/TD]
[TD]1997
[/TD]
[TD]1998
[/TD]
[TD]1999
[/TD]
[TD]2000
[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Bệnh nhân
[/TD]
[TD]9524
[/TD]
[TD]10372
[/TD]
[TD]8110
[/TD]
[TD]8339
[/TD]
[TD]8916
[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Tử vong
[/TD]
[TD]273
[/TD]
[TD]335
[/TD]
[TD]305
[/TD]
[TD]252
[/TD]
[TD]244
[/TD]
[/TR]
[TR]
[TD]Tỉ lệ %
[/TD]
[TD]2,68
[/TD]
[TD]3,23
[/TD]
[TD]3,76
[/TD]
[TD]3,02
[/TD]
[TD]2,74
[/TD]
[/TR]
[/TABLE]


Tại Trung tâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai, theo nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Xuân, Nguyễn Thị Dụ trong hơn 3 năm từ tháng 1/2004 đến tháng 1/2007 có 16 bệnh nhân ngộ độc paraquat tỷ lệ tử vong là (72,5%) do suy đa tạng [16].
Ở một số tỉnh phía Nam: theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà - Bệnh viện Chợ Rẫy. Phân tích t́nh h́nh ngộ độc ngộ độc paraquat được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 - 1997) cho thấy: số bệnh nhân ngộ độc paraquat ngày càng gia tăng. Trong 42 bệnh nhân được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy 3 năm qua th́ 95% là do tự tử. Tỷ lệ tử vong là (85%). Tỉnh gửi bệnh nhân đến nhiều nhất là Đồng Nai (27 bệnh nhân), chiếm (62,8%), rồi tới Bà Rịa - Vũng Tàu, B́nh Thuận, Tiền Giang, Lâm Đồng [8].
Theo nhóm nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa, Hoàng Trọng Kim bệnh viện Nhi đồng I - TP Hồ Chí Minh từ tháng 1/1997 đến tháng 3/2002 có 12 trẻ em bị ngộ độc paraquat. Tỷ lệ tử vong là 58,3% [10]
Tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa c̣n báo cáo một trường hợp ngộ độc paraquat sơ sinh do mẹ tự tử [11].
MỘT SỐ SẢN PHẨM THƯƠNG MẠI CỦA
PARAQUAT TRÊN THỊ TRƯỜNG


1.4. Paraquat và Diquat
Paraquat và diquat là các hợp chất bipyridylium (BHs), chất diệt cỏ qua tiếp xúc trực tiếp và không diệt riêng loại cỏ nào; hai hợp chất nầy trước tiên được các cơ quan chính phủ và ngành công nghiệp đưa vào xử dụng rộng răi trong nông nghiệp, nhằm diệt trừ cỏ dại. V́ paraquat là một thuốc diệt cỏ dùng không hạn chế, dưới hầu hết các dạng, để đáp ứng hầu hết các yêu cầu xử dụng ở Hoa Kỳ, th́ chính việc xử dụng rộng răi thuốc như vậy đă dẫn tới hậu quả là việc dùng thuốc không đúng cách,và gây ra các trường hợp ngộ độc ngẫu nhiên và cố ư. Paraquat và diquat là các hợp chất có độc tính rất cao, và việc chăm sóc các bệnh nhân bị ngộ độc bởi hai chất này yêu cầu người thầy thuốc phải có kỹ năng và kiến thức về các biện pháp điều trị thật đúng đắn.
1.4.1. Paraquat
1.4.1.1. Công thức hoá học
Công thức cấu trúc:

Công thức phân tử: C[SUB]12[/SUB]H[SUB]14[/SUB]N[SUB]2[/SUB]Cl[SUB]2[/SUB]
Trọng lượng phân tử: 257,2
1.4.1.2. Dược động học
Các dữ liệu về dược động học của paraquat trên người hiếm có, v́ các nghiên cứu hệ thống về chất này là khó thực hiện ở người. Paraquat được hấp thụ kém ở đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột, chỉ có khoảng từ 1% đến 5% liều đă uống được hấp thụ vào trong cơ thể người, chuột cống và chó [20], [31], [58]. Hầu hết lượng paraquat sau khi uống th́ nhanh chóng tới ruột non, đặc biệt là khi được uống lúc đói (dạ dày rỗng). Nồng độ paraquat trong huyết tương đạt tới đỉnh điểm sau từ 0,5 đến 2 giê.
Sau khi được hấp thụ ở đường tiêu hoá, paraquat sẽ được phân bố tới hầu hết các cơ quan của cơ thể. Nồng độ cao nhất đầu tiên thấy ở thận, và sau đó là phổi [31]. Thận là cơ quan chủ yếu giữ vai tṛ chính trong việc bài xuất paraquat ra khỏi cơ thể. Trong máu, paraquat không gắn kết với protein của huyết tương. Chất độc này được phân bố chủ yếu vào các cơ quan bao gồm phổi và cơ paraquat lại tái phân bố chậm vào ḍng máu. Điều này, phần nào giải thích cho việc paraquat được bài xuất liên tục vào trong nước tiểu vào nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống chất độc này .
Trong ṿng 24 giờ đầu tiên sau khi uống, paraquat được bài xuất một cách đều đặn vào trong nước tiểu [47], [58], ngay cả ở những bệnh nhân xảy ra suy thận. Trước khi suy thận xảy ra, tốc độ thanh thải của thận đối với paraquat là lớn hơn, so với tốc độ thanh thải creatinin, v́ có thêm sự chế tiết của các ống thận [58]. Cùng với chức năng thận bị suy giảm dần, th́ tốc độ thanh thải paraquat của thận cũng giảm theo, v́ vậy vào giai đoạn cuối th́ thời gian bán huỷ trong huyết tương của paraquat đă tăng lên; điều này giải thích lư do tại sao vẫn có thể phát hiện thấy paraquat trong nước tiểu của bệnh nhân trong nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống [58].
Paraquat không chuyển hoá đáng kể, và được bài xuất ra ngoài cơ thể qua lọc ở tiểu cầu thận, và bởi chế tiết ở các ống thận [55]. Các ống thận chỉ tái hấp thu một lượng tối thiểu paraquat. Một số lượng paraquat đă được hấp thu lại được bài xuất qua mật vào đường tiêu hoá.
Phân tử paraquat có đường kính tương đối nhỏ (0,702nm) và không gắn kết với protein của huyết tương. Paraquat tù do qua lọc ở tiểu cầu thận, và không bị chuyển hoá bởi thận hoặc bất kỳ cơ quan nào [25]. Trước khi suy thận cấp khởi phát, th́ tốc độ thanh thải paraquat vượt quá tốc độ lọc ở tiểu cầu thận, điều này cho phép nghĩ rằng, paraquat c̣n được bài xuất tích cực bởi một hệ thống chuyển tải ở trong các ống thận [25], [44].
1.4.1.3. Độc chất học:
* Hấp thu:
- Tốc độ hấp thu của parquat và diquat giống nhau. ở đường tiêu hoá paraquat được hấp thu rất nhanh nhưng Ưt (5 - 10%). Hấp thu chủ yếu ở ruột non. Khi dạ dày ruột bị tổn thương lan rộng, số lượng chất độc được hấp thu sẽ tăng lên. Paraquat không gắn với protein huyết tương. Nồng độ đỉnh của paraquat trong huyết tương đạt được trong ṿng 2 giê sau uống.
- TiƠp xóc qua da, hấp thu vào cơ thể nói chung chỉ xảy ra khi tiếp xóc kéo dài hoặc da bị tổn thương.
- Trong hoàn cảnh nghề nghiệp hoặc nông nghiệp, tiếp xúc với paraquat qua đường hô hấp không làm cho lượng paraquat được hấp thu đến mức đủ để gây nhiễm độc. Bởi v́ kích thước các hạt chứa paraquat trong không khí lớn (hầu hết trên 5mm) làm cho paraquat không đi sâu được xuống đường hô hấp để cho hoạt động hấp thu xảy ra.
- Người ta đă thông báo một trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat qua đường âm đạo. Mắt tiếp xúc với paraquat sẽ bị tổn thương nhưng nếu đơn thuần th́ không đủ để gây nhiễm độc toàn thân.
* Phân bố
- Ngoài mật, paraquat phân bố nhanh chóng nhất tới phổi, thận, gan, và cơ. Thể tích phân bố của paraquat là 1,2 - 1,6L/kg. Cũng ngoài mật, diquat phân bố chủ yếu tới thận, và với số lượng Ưt hơn tới lách, phổi, gan và cơ.
- Paraquat đạt được nồng độ cao hơn và tồn tại lâu hơn trong phổi, nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 50 lần. Sau uống 5 - 7 giờ, nồng độ paraquat trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận b́nh thường. Paraquat được các phế bào type I và II đón nhận mà không phụ thuộc bậc thang nồng độ. Hiện tượng này xảy ra theo cơ chƠ vận chuyển tích cực phụ thuộc vào ATP. Số lượng paraquat huyết tương cần đạt đến một ngưỡng tới hạn để cho quá tŕnh đón nhận ở phổi diễn ra. Trên thực nghiệm, xơ phổi có thể xảy ra sau khi cho phổi chuột tiếp xóc với diquat nhưng với paraquat th́ theo cách tiếp xóc này phải cần liều cao hơn nhiều.
- Paraquat qua được nhau thai, trong một nghiên cứu, nồng độ paraquat trong dịch ối và máu dây rốn, bào thai đă cao hơn nồng độ trong máu người mẹ 4 - 6 lần. Không có bào thai nào sống sót. Tuy nhiên nếu người mẹ đă tiếp xóc với paraquat c̣n sống th́ đến lần có thai sau không nguy hiểm đến bào thai.
* Chuyển hoá, thải trừ:
- Paraquat được đào thải hầu nh­ hoàn toàn qua thận nhờ cả quá tŕnh lọc của cầu thận và quá tŕnh bài tiết tích cực của ống thận. Trong ṿng 12 - 24 giê sau uống, trên 90% paraquat được đào thải dưới dạng không đổi qua thận, nếu chức năng thận b́nh thường. Tuy nhiên có thể xét nghiệm thấy paraquat trong nước tiểu vài ngày sau do có sự tái phân bố paraquat từ các cơ quan. Nửa đời sống của paraquat có thể kéo dài 12 - 120 giờ hoặc lâu hơn khi có suy thận. Với diquat uống vào được đào thải qua cả thận và dạ dày ruột.
1.4.1.4. Bệnh sinh:
- Paraquat trải qua chu tŕnh oxy hoá/ khử cùng với NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) và oxy dẫn tới h́nh thành gốc superoxide (CO[SUB]2[/SUB]). Bipyridyls có hai ion dương bị NADPH khử thành các gốc tự do có một ion dương và theo chu tŕnh trở về dạng ban đầu của chúng bằng việc cho oxy một điện tử để h́nh thành gốc superoxide .
- Trong giai đoạn đầu của chu tŕnh này, paraquat hai ion dương (PQ[SUP]2+[/SUP]) cùng với NADPH trải qua một phản ứng tạo ra ion paraquat bị khử (PQ[SUP]1+[/SUP]) và NADP[SUP]+[/SUP]. PQ[SUP]1+[/SUP] phản ứng hầu nh­ ngay lập tức với oxy tái tạo lại PO[SUP]2+[/SUP] và gốc superoxide. Có sẵn NADPH và oxy, chu tŕnh oxy hoá - khử của paraquat xảy ra liên tục, với việc NADPH liên tục bị mất đi và không ngừng tạo ra gốc superoxide. Gốc tù do superoxide sau đó phản ứng với bản thân nó để tạo ra peroxide hydro (H[SUB]2[/SUB]O[SUB]2[/SUB]), và với H[SUB]2[/SUB]O[SUB]2[/SUB] + sắt để tạo thành gốc tự do hydroxyl (OH).
Chu kyứ oxy hoaự khửỷ: Redox cycling
1. PQ[SUP]2+[/SUP] + e[SUP]-[/SUP] PQ[SUP]+[/SUP] (PQ goỏc tửù do)

NADPH NADP[SUP]+[/SUP]
2. PQ[SUP]+[/SUP] + O[SUB]2[/SUB] PQ[SUP]2+[/SUP] + O[SUB]2[/SUB][SUP]-[/SUP] (Superoxide)
O[SUB]2[/SUB][SUP]-[/SUP] + O[SUB]2[/SUB][SUP]-[/SUP] + H[SUB]2[/SUB][SUP]-[/SUP] = H[SUB]2[/SUB]O[SUB]2[/SUB] (Peroxide hydro)
H[SUB]2[/SUB]O[SUB]2 [/SUB] + Fe = OH[SUP]-[/SUP] (hydroxyl) phaự huyỷ maứng lipid teỏ baứo laứm cheỏt teỏ baứo.
- Chu tŕnh oxy hoá - khử liên quan đến paraquat, oxy, NADPH cũng như là việc sau đó tạo thành gốc tự do hydroxyl dẫn tới nhiều cơ chế làm tổn thương tế bào. Can thiệp NADPH dẫn tới chết tế bào. Các gốc tự do hydroxyl có độc tính cao và phản ứng với lipid trên màng tế bào, đây là một quá tŕnh huỷ hoại được biết với tên gọi là peroxide hoá lipid. DNA và các protein tối cần thiết cho tế bào sống sót cũng bị các gốc tự do hydroxyl phá huỷ.
- Hậu quả trên tế bào do việc h́nh thành các gốc tự do (superoxide và các gốc tự do khác) là đối tượng của rất nhiều các tài liệu trong y học. Người ta đă tiến hành các thử nghiệm điều trị nhằm vào việc thay đổi các gốc tự do bằng các chất như desferioxamine, superoxide dismutase, alpha - tocopherol và vitamin C cùng với bài niệu cưỡng bức. Không may là cho đến hiện nay không có chất nào trong số này được khuyến cáo dùng.
- Mặc dù chi tiết đầy đủ về độc chất học của các gốc tự do do paraquat sinh ra vẫn chưa được biết nhưng những ǵ người ta đă biết về cơ sở để ngộ độc là sự tương tác giữa paraquat, NADPH và oxy. Sau đó, ở mức độ tế bào, oxy là yếu tố tối cần thiết cho việc h́nh thành bệnh lư do paraquat. Đây là cơ sở cho việc hạn chế cung cấp oxy trong việc điều trị ban đầu bệnh nhân ngộ độc paraquat.
- Bipyridyls có tính ăn ṃn và gây tổn thương giống như kiềm khi tiếp xúc với da, mắt và các niêm mạc. Các cơ quan đích bị tổn thương trong ngộ độc toàn thân paraquat là đường tiêu hoá, thận và phổi. Dạ dày ruột bị tổn thương nặng nề do tác dụng ăn ṃn trực tiếp khi bệnh nhân uống paraquat có chủ ư với nồng độ cao. Thận là cơ quan đào thải paraquat và diquat và có nồng độ bipyridyls cao hơn so với các cơ quan khác.
- Riêng paraquat được phổi đón nhận tích cực nhờ quá tŕnh phụ thuộc năng lượng.
1.4.1.5. Giải phẫu bệnh:
- Sau khi tiếp xúc với paraquat, phổi tổn thương qua 2 giai đoạn. Giai đoạn phá huỷ đặc trưng bởi huỷ hoại biểu mô phế nang do hậu quả của chu tŕnh oxy hoá khử. Sau đó là giai đoạn tăng sinh, kế tiếp của giai đoạn huỷ hoại, giai đoạn này gây huỷ hoại thêm. Trong giai đoạn 2, các tế bào biểu mô b́nh thường bị thay thế bởi tổ chức xơ, dẫn tới xơ phổi ồ ạt, thiếu oxy và tử vong.
- Ở người, chuột, chó bị ngộ độc paraquat, mổ tử thi cho thấy phổi bị phù và xuất huyết, xuất huyết khoảng giữa các phế nang, huỷ hoại tế bào phế nang, thâm nhập các tế bào xơ, sau đó phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động hô hấp bị giảm, trao đổi khí kém hiệu quả. Trên động vật bị ngộ độc, thường không thấy các tác dụng ngay lập tức, tuy nhiên trong ṿng 10 - 14 ngày, con vật bị suy hô hấp, các thay đổi h́nh thái bao gồm thoái hoá và h́nh thành các không bào ở các phế bào, tổn thương với các tế bào biểu mô phế nang type I và II, huỷ hoại màng biểu mô, tăng sinh tế bào sợi. Gan bị hoại tử trung tâm tiểu thuỳ, thận bị hoại tử ống thận, cầu thận. Trọng lượng phổi của con vật tăng đáng kể nhưng cân nặng toàn thân của con vật lại bị giảm.

H́nh 1.1. Bệnh sinh của ngộ độc paraquat
1. Cấu trúc của paraquat và putrescine cả hai có khoảng cách giữa hai nguyên tử N[SUP]+[/SUP] (mang điện tích dương) gần bằng nhau: paraquat 0,702nm và putrescine là 0,622nm.
2. Receptor được coi là chịu trách nhiệm trong hoạt động gắn paraquat vào tế bào biểu mô phế nang (alveolar epithilial cells).
3. Ban đầu nhờ có các enzyme mà paraquat (PQ[SUP]2+[/SUP]) trở thành gốc đơn (PQ[SUP]+[/SUP][SUP]·[/SUP]). Trong sự có mặt của oxy, phản ứng tự nhiên giữa (PQ[SUP]+[/SUP][SUP]·[/SUP]) với O[SUB]2[/SUB] sẽ tạo thành các gốc tự do (superoxide radical (O[SUB]2[/SUB][SUP]+[/SUP][SUP]·[/SUP]) và PQ[SUP]2+[/SUP] và như vậy phản ứng oxy hoá khử lại nhanh chóng được thực hiện.
4. Tạo thành các gốc OH[SUP]·[/SUP] hyroxyl (OH[SUP]·[/SUP]) từ đây sinh ra những hậu quả độc làm chết tế bào.
5. Sự khử độc của hydrogen peroxide (H[SUB]2[/SUB]O[SUB]2[/SUB])


1.4.2. Biểu hiện lâm sàng và các biến chứng gây tử vong
1.4.2.1. Gây độc tại chỗ:
* Da: B́nh thường, lớp biểu b́ bề mặt của da là một rào cản tuyệt vời đối với paraquat [69], ngoại trừ các trường hợp da có các thương tổn [54]. Paraquat pha loăng ở nồng độ để phun th́ không có khả năng kích thích da, ngoại trừ trường hợp găng tay của người phun thuốc bị rách lâu ngày [20], hoặc dụng cụ phun thuốc bị ṛ rỉ [20], [42], [44], [51], hoặc người phun thuốc không mang quần áo bảo hộ lao động [51].
Các hạt phun mù paraquat có đường kính khoảng 5 micromet, có nghĩa là các hạt này không tác động đến màng phế nang để gây ra độc, kể cả tại chỗ lẫn toàn thân, khi người ta hít phải chúng. Áp suất bốc hơi của paraquat là thấp làm cho không có khả năng người ta hít phải hơi này. Tuy nhiên, nếu hít phải nhiều quá các hạt phun mù paraquat, th́ có thể gây ra viêm miệng, chảy máu mũi, nhức đầu, và đau họng [22].
Paraquat với dung dịch đậm đặc, có tác động kích thích mạnh. Nếu bị phơi nhiễm lâu hoặc với dung dịch đậm đặc, th́ có thể xuất hiện các nếp ngang và móng tay lơm thành các rănh, tiến triển dần tới thân móng (nail plate) biến dạng không đều và mất móng. Sau nhiều tuần phơi nhiễm với paraquat, th́ có thể nh́n thấy rơ các vết nằm ngang màu trắng do mất màu ở phần thân móng [67], [75]. Nếu ngừng phơi nhiễm với paraquat, th́ một thời gian sau móng b́nh thường lại mọc lại.
Đă có các báo cáo cho biết phơi nhiễm với paraquat gây ra các tổn thương da sau đây: ban đỏ, bọng nước, kích thích và loét [24], [59], viêm da chàm (eczematous dermatitis) [67]. Cũng đă xảy ra trường hợp tử vong do paraquat tiếp xúc với da [21]. Có trường hợp một người đi xe đạp đèo b́nh paraquat, người này bị ngă xe và sau đó 12 ngày th́ chết. Do sử dụng nhầm, paraquat đă gây ra suy thận và suy hô hấp. Đôi khi người ta đă sử dụng sai paraquat để giết chấy rận và điều trị ghẻ [42], [53].
* Mắt: Nếu mắt bị phơi nhiễm với dung dịch paraquat đậm đặc, th́ có thể gây ra viêm mắt nặng [59]. Viêm mắt tiến triển dần, và đạt tới đỉnh điểm sau 12 đến 24 giờ, và có thể tiến triển tới loét kết mạc và giác mạc [65]. Mặc dù thời gian phục hồi các tổn thương mắt này kéo dài, nhưng thường là khỏi hoàn toàn [40]. Người ta chưa biết liệu có thể xảy ra các biến chứng mắt khác nữa không, nếu mức phơi nhiễm với paraquat là nghiêm trọng, ví dụ: giảm thị lực đáng kể v́ phù giác mạc hoặc giác mạc bị đục [65], biến chứng hẹp ống dẫn lệ sau khi phơi nhiễm với paraquat cũng đă được báo cáo.
1.4.2.2. Gây độc toàn thân (hệ thống)
Mức độ gây độc toàn thân của paraquat phụ thuộc vào lượng thuốc mà bệnh nhân đă uống [37]. Cũng đă từng có trường hợp ngộ độc toàn thân do tiêm dưới da, tiêm vào ổ phúc mạc, và tiêm tĩnh mạch dung dịch paraquat [45], [71]. Tuy nhiên, đường uống vẫn thường hay gặp hơn cả trong các trường hợp ngộ độ nặng paraquat.
- Đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột: paraquat tự nó trực tiếp gây ra các triệu chứng: buồn nôn, nôn (trong một số trường hợp chất nôn có máu), và ỉa chảy; các triệu chứng này được coi như tác động tại chỗ của paraquat trên đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột. Các chế phẩm dạng hạt có chứa thêm sulfat magie có khả năng gây ra ỉa chảy. Các bệnh nhân bị ngộ độc từ trung b́nh tới nặng thường có các triệu chứng khó chịu, đau ở miệng, ở họng, vùng sau xương ức, và ở bụng. Triệu chứng đau bụng, nôn, và ỉa chảy thường hay xuất hiện sớm sau khi bệnh nhân uống paraquat. Loét ở miệng họng gây bong lớp niêm mạc ở các cơ quan này, làm cho bệnh nhân không nuốt được nước bọt, khó nuốt, và mất tiếng là triệu chứng phổ biến [23], [59]. Các hiệu quả gây loét càng về sau càng trở nên nặng hơn sau khi bệnh nhân uống paraquat. Đă có báo cáo về h́nh thành giả mạc rơ rệt ở họng [45], và thủng thực quản [63], dẫn tới viêm trung thất, khí phế thũng và tràn khí màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi, kết hợp với viêm phổi [69].
* Gan: Vàng da, viêm gan, và đau bụng ở sâu do viêm gan, cũng là các biến chứng hay gặp. Khi mổ tử thi các bệnh nhân này, người ta phát hiện thấy các dấu hiệu hoại tử tế bào gan ở trung tâm tiểu thuỳ và ứ mật [30], [39]. Mức enzyme transaminase trong huyết thanh cũng có thể cao [23].
* Thận: Suy thận thiÓu niệu hoặc không thiểu niệu có thể xảy ra bất ngờ là do hoại tử ống thận cấp tính; tổn thương này sẽ trở nên rất nặng sau khoảng 24 giờ. Hiếm khi gặp các tổn thương xuất huyết tiểu cầu thận hoặc xuất huyết ống thận [76]. Trong các trường hợp khác, th́ rối loạn chức năng ống lượn gần có thể xảy ra trong ṿng từ 2 đến 6 ngày, và có thể tiến triển tới vô niệu. Rối loạn chức năng thận phổ biến kèm theo các dấu hiệu labô prôtein niệu, đái máu vi thể, glucose niệu, acid amin niệu, phosphat niệu, và mất quá nhiều natri và urat. Mô bệnh học phát hiện thấy h́nh ảnh thoái hoá và hoại tử tế bào ở ống lượn gần và ở tiểu cầu thận [59], [70]. Suy thận không phải là nguyên nhân phổ biến gây tử vong trong các trường hợp ngộ độc paraquat [32].
* Phổi: Hầu hết các bệnh nhân ngộ độc paraquat đều có triệu chứng ho, có thể ho có đờm và có lẫn máu. Khó thở là đặc điểm nổi bật của biểu hiện phổi ở các bệnh nhân đă uống một lượng lớn paraquat, và trong các trường hợp này, khó thở là biểu hiện của hội chứng suy hô hấp cấp người lớn. Ở các bệnh nhân mà ngộ độc paraquat nhẹ hơn, th́ triệu chứng khó thở có thể khởi phát muộn hơn và là biểu hiện của xơ phổi. Các trường hợp hiếm gặp hơn là tràn khí màng phổi kết hợp với viêm trung thất, tràn dịch màng phổi và phù phổi do thầy thuốc, các thương tổn này làm cho triệu chứng khó thở càng nặng thêm.
Cộng thêm với các sự kiện là yếu tố chuyển vận khí và dung lượng sống của phổi bị giảm, các bệnh nhân ngộ độc paraquat nặng c̣n có phân áp oxy thấp và giảm dần, tạo thành t́nh trạng tím tái trung ương. Các biến đổi xquang không phải bao giờ cũng song hành với các triệu chứng lâm sàng. H́nh ảnh xquang lồng ngực có thể b́nh thường, đặc biệt là ở các bệnh nhân tử vong sớm do suy đa cơ quan. Xảy ra phổ biến hơn là h́nh ảnh thâm nhiễm từng mảng, có thể từ đó tiến triển tới mờ toàn bộ một hoặc cả hai phế trường. Các bệnh nhân ngộ độc paraquat sống sót, có thể c̣n lại di chứng là rối loạn chức năng phổi thuộc tưp hạn chế.
* Hệ thống tim mạch: Ngoại trừ dấu hiệu nhịp xoang nhanh, thường không phát hiện thấy các biến chứng ở hệ tim mạch, cho tới khi ngộ độc tiến tới pha cuối cùng. Nhịp nhanh nhất, rối loạn dẫn truyền nội - thất, và các biến đổi sóng T không đặc hiệu trên điện tâm đồ có thể xuất hiện ở pha cuối cùng này. Cũng có thể bất ngờ xảy ra nhịp tim chậm, tụt huyết áp, và ngừng tim. H́nh ảnh xquang lồng ngực cho thấy bóng mờ tim rất to, và khám nghiệm tử thi cho thấy các dấu hiệu viêm cơ tim do độc chất [29], [56].
* Hệ thống thần kinh: Ở các bệnh nhân ngộ độc paraquat nặng, hôn mê là sự kiện xảy ra cuối cùng và phổ biến, mặc dù đôi khi cũng có thể xuất hiện một số dấu hiệu khác ví dụ như thất điều và liệt mặt nhẹ [74]. Đă có báo cáo về dấu hiệu co giật, và dấu hiệu này được cho là do phù năo mà truyền dịch quá tải cho bệnh nhân sẽ làm cho nhanh chóng xuất hiện [35].
* Hệ thống nội tiết: Khám nghiệm tử thi các bệnh nhân chết do ngộ độc paraquat thường hay phát hiện được các dấu hiệu hoại tử ở tuyến thượng thận [57], [76], nhất là ở các bệnh nhân ngộ độc nhẹ với hội chứng suy đa cơ quan. Ư nghĩa lâm sàng của phát hiện này c̣n chưa được rơ, v́ khi sử dụng corticosteroid cho các bệnh nhân ngộ độc paraquat cũng không hiệu chỉnh được hạ huyết áp, t́nh trạng này có nhiều khả năng hơn là do suy cơ tim gây ra.
* Các dấu hiệu huyết học: Tăng bạch cầu hạt là một phát hiện thường gặp, nhưng bất sản hồng cầu dẫn tới thiếu máu đẳng sắc [50], và thiếu máu tan huyết [34] cũng đă được báo cáo. Nhiễm acid máu là phổ biến. Giảm calci huyết đôi khi gây ra co giật, và có thể sau đó thận cũng bị hư hại [35], khiến cho phải điều trị bệnh nhân bằng biện pháp bài niệu cưỡng bức hoặc lọc máu với than hoạt. Tăng hoạt tính của creatinine kinase là dấu hiệu thứ phát từ thương tổn các cơ do paraquat gây ra [69].
1.4.3. Triệu chứng lâm sàng
- Việc hỏi bệnh sử cần nhanh chóng nhưng nhất thiết vẫn phải đảm bảo đầy đủ. Chú ư chính xác tên của hoạt chất, của thương phẩm, các thành phần khác đồng thời có trong đó, liệu chất đó đă được pha loăng hay chưa, số lượng bệnh nhân uống, thời gian từ khi bệnh nhân uống, sự có mặt của thức ăn trong ruột và liệu bệnh nhân đă nôn tự nhiên hay chưa.
- Khám thực thể cẩn thận, bao gồm đánh giá các tổn thương với miệng, da hoặc các niêm mạc. Đánh giá màu sắc của chất nôn, màu xanh hay có máu và cần lưu lại để xét nghiệm.
- Các dấu hiệu tại chỗ sau khi tiếp xúc với paraquat 12 - 24 giờ có thể vẫn chưa đạt đỉnh điểm.
- Cách tiếp cận lâm sàng bệnh nhân là trẻ em bị ngộ độc paraquat và diquat tương tự như với người lớn.
Ngộ độc paraquat có thể được chia thành 3 bệnh cảnh lâm sàng tuỳ thuộc vào số lượng paraquat.
1.4.3.1. Ngộ độc nặng:
- Uống ion paraquat với số lượng lớn hơn 40mg/kg (>20ml) dẫn tới suy đa phủ tạng tiến triển nhanh chóng, tử vong trong 2, 3 ngày đầu.
- Các triệu chứng sớm bao gồm tổn thương tại chỗ với đường tiêu hoá, bao gồm cả thực quản. Lúc đầu bỏng miệng họng, hoại tử và bong niêm mạc miệng, họng, viêm dạ dày ruột nặng với tổn thương thực quản, dạ dày. Bệnh nhân nôn nhiều, đau bụng, chảy máu đường tiêu hoá cũng như các triệu chứng toàn thân. Các biến chứng của giai đoạn sớm này gồm tràn khí màng tim, tràn khí trung thất và tràn khí màng phổi.
- Hô hấp: khó thở, ho, suy hô hấp tiến triển.
- Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận, cầu thận, xuất hiện rơ sau 24 giờ, biểu hiện protein niệu, tế bào và trụ, tăng urê, creatinin máu, thiểu niệu, vô niệu. Trong một nghiên cứu, suy thận báo hiệu một tiên lượng xấu 95% (19/20) bệnh nhân có suy thận đă tử vong.